SAPHRIS Comprimidos Sublinguales

LUNDBECK CHILE

Sistema Nervioso Central : Antipsicóticos Neurolépticos

Composición: Cada comprimido sublingual contiene: 5 mg de asenapina (como maleato). Cada comprimido sublingual contiene: 10 mg de asenapina (como maleato). Lista de excipientes: Gelatina, Manitol.
Descripción: Forma farmacéutica: Comprimidos sublinguales: Los comprimidos sublinguales de 5 mg son comprimidos redondos lancos o de color crema, de disolución rápida, con un "5" inscripto en uno de sus lados. Los comprimidos sublinguales 10 mg don comprimidos redondos blancos o de color crema, de disolución rápida, con un "10" inscripto en uno de sus lados.
Acción Terapéutica: Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos. Código ATC: N05A H05.
Indicaciones: Saphris está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia. Saphris está indicado en el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar tipo I.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de la acción: Al igual que ocurre con otros medicamentos que son eficaces en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, no se conoce completamente cuál es el mecanismo de acción de la asenapina. No obstante, sobre la base de su farmacología receptora, se teoriza que la eficacia de la asenapina está mediada por una combinación de la actividad antagonista a los receptores D2 y 5-HT2A. Eficacia clínica: Eficacia clínica en esquizofrenia: La eficacia de Saphris en el tratamiento de la esquizofrenia fue evaluada en tres ensayos de dosis fijas, a corto plazo (6 semanas), de distribución aleatoria, doble ciego, controlados por activo y placebo, de pacientes que reunían los criterios DSM IV para esquizofrenia, y que estaban experimentando una exacerbación aguda de su enfermedad esquizofrénica. En dos de los ensayos (ver a continuación) Saphris demostró una eficacia superior al placebo. La principal escala utilizada para calificar la eficacia fue la Escala de Síndrome Positiva y Negativa (PANSS, por su sigla en inglés), que evalúa los síntomas de la esquizofrenia. Los puntos finales de eficacia secundaria incluyeron cada una de las subescalas de PANSS (subescalas positivas, negativas y de psicopatología general de PANSS); las subescalas PANSS se basan en el factor de análisis Marder para la Impresión Clínica Global (CGI, por su sigla en inglés). En un ensayo de 6 semanas (n= 174), comparando Saphris (5 mg, dos veces por día) y risperidona (3 mg, dos veces por día) con placebo, Saphris 5 mg, dos veces por día, fue superior al placebo en el puntaje total de PANSS, la subescala de psicopatología general de PANSS, el puntaje positivo Marder de PANSS, el pensamiento desorganizado, y el puntaje del factor ansiedad/depresión, y el puntaje de gravedad de CGI. En un ensayo de 6 semanas (n= 448), comparando dos dosis fijas de Saphris (5 mg y 10 mg, dos veces por día) y haloperidol (4 mg, dos veces por día) con placebo, Saphris 5 mg, dos veces por día, fue superior al placebo en el puntaje total de PANSS, los puntajes positivos y negativos de PANSS, y las subescalas de psicopatología general, el puntaje positivo Marder de PANSS, el pensamiento desorganizado, y el puntaje del factor ansiedad/depresión, y el puntaje de gravedad de CGI. Saphris 10 mg, dos veces por día, fue superior al placebo en el puntaje PANSS total, la subescala positiva de PANSS, el puntaje del factor positivo Marder de PANSS y el puntaje de gravedad de CGI. Se comprobó el mantenimiento de la eficacia en un ensayo de prevención de las recidivas. Este estudio se analizó a través de un ensayo clínico multinacional, multicéntrico, de distribución aleatoria, doble ciego, controlado por placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia de asenapina administrada por vía sublingual (5 ó 10 mg, dos veces por día) en comparación con placebo en la prevención de la recidiva en pacientes con esquizofrenia. 700 pacientes fueron incorporados al tratamiento con asenapina con un diseño abierto durante 26 semanas. De ellos, 386 pacientes en total reunieron los criterios de estabilización durante la terapia con asenapina, y fueron distribuidos aleatoriamente a la fase del tratamiento doble ciego, controlado por placebo, 26 semanas de duración. La asenapina fue más eficaz que el placebo en forma estadísticamente significativa en la prevención de recaídas, tal como lo estableció el punto final de las estimaciones del ensayo a través de las curvas de Kaplan-Meier. En el punto final de 26 semanas, el 47% de los pacientes tratados con placebo sufrieron una recaída, en comparación con sólo el 12% de los pacientes tratados con asenapina (p<0,0001). Eficacia clínica en trastornos bipolares: En dos ensayos controlados, en monoterapia con olanzapina y placebo, doble ciego, de distribución aleatoria, 3 semanas de duración y un diseño similar, en el cual participaron 488 y 489 pacientes, respectivamente, con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar tipo I, con o sin características psicóticas, Saphris demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos en el transcurso de las 3 semanas. Asimismo, en un ensayo de 9 semanas se comprobó el mantenimiento del efecto durante el episodio. En un ensayo controlado por placebo, de 12 semanas de duración, que participaron 326 pacientes que presentan un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar de tipo I, con o sin características psicóticas, quienes parcialmente no responden a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles séricos terapéuticos, la administración de Saphris como terapia complementaria, trajo aparejada una eficacia superior a la monoterapia con litio o valproato a las 3 y a las 12 semanas en lo que respecta a la reducción de los síntomas maníacos. Población pediátrica: Véase la sección Posología para obtener información sobre el uso en pediatría. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración sublingual, la asenapina se absorbe rápidamente alcanzando las concentraciones máximas dentro de 0,5 a 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de la asenapina sublingual a la dosis de 5 mg es del 35%. La biodisponibilidad absoluta de la asenapina si no se tienen las medidas de precaución en la administración, es baja (<2% con un forma de comprimido para administración oral). La ingesta de agua varios minutos (2 ó 5) después de la administración de asenapina, provocó una disminución en la exposición a la asenapina (19 y 10 %, respectivamente). Por lo tanto, se debe evitar comer y beber durante 10 minutos después de la administración. Distribución: La asenapina se distribuye rápidamente, lo que indica una amplia distribución extravascular. La asenapina posee un amplio volumen de distribución (alrededor de 1700 l) y se une ampliamente (95 %) a las proteínas plasmáticas, incluyendo la albúmina y la glucoproteína ácida a 1. Metabolismo: La asenapina se metaboliza extensamente. La glucuronidación directa (mediada por UGT1A4), la oxidación y desmetilación mediadas por el citocromo P450 (principalmente la enzima CYP1A2, con contribuciones de la 2D6 y 3A4), son las principales vías metabólicas de la asenapina. En un estudio in vivo en humanos con asenapina radiomarcada, la entidad predominantemente fármacorelacionada en plasma fue el N-glucurónido de asenapina; otros incluyeron la N-desmetilasenapina, el N-carbomoilglucurónido de N-desmetilasenapina y asenapina inalterada en cantidades más pequeñas. La actividad de Saphris se debe principalmente a la droga madre. La asenapina es un inhibidor débil de la enzima CYP2D6. La asenapina no causa inducción de las actividades de las CYP1A2 o CYP3A4 en los hepatocitos humanos cultivados. Se estudió la coadministración de asenapina con inhibidores, inductores o sustratos conocidos de estas vías metabólicas en una serie de estudios de interacción droga a droga (véase la sección de Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Eliminación: Saphris tiene un alto nivel de depuración, alcanzando una depuración de 52 litros/hora después de la administración intravenosa. En un estudio del equilibrio de masa la mayoría de la dosis radioactiva se recuperó en la orina (alrededor del 50%) y las heces (alrededor del 40%), sólo una pequeña cantidad excretada en las heces (5-16%) fue como el compuesto inalterado. Luego de una fase de distribución inicial más rápida, la vida media terminal de la asenapina es de alrededor de 24 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio plasmático de asenapina se alcanzaron dentro de los 3 días con dos dosis diarias. Linealidad / no linealidad: Al aumentar la dosis de 5 a 10 mg, dos veces por día (un aumento al doble), se logra incrementos menos que lineales (1,7 veces) tanto en el grado de exposición como en la concentración máxima. El aumento menos que proporcional de la Cmax y la AUC con la dosis puede atribuirse a limitaciones en la capacidad de absorción de la mucosa oral luego de la administración sublingual. Durante la posología de dos dosis por día, el estado de equilibrio plasmático se logra a los 3 días. En general, la farmacocinética de la asenapina en estado de equilibro es similar a la farmacocinética de una dosis única. Farmacocinética en grupos de pacientes especiales: Pacientes con disfunción hepática: La farmacocinética de la asenapina fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) y en los pacientes con función hepática normal. En los sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), se observó un aumento de 7 veces en la exposición a la asenapina. Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética de la asenapina luego de una dosis única de 5 mg de asenapina fue similar en los pacientes con diversos grados de insuficiencia renal y en los pacientes con función renal normal. Ancianos: En los pacientes ancianos, la exposición a la asenapina es de alrededor un 30% más alta que en los adultos. Adolescentes: A un nivel de dosis de 5 mg dos veces por día, la farmacocinética de la asenapina en pacientes adultos (12 a 17 años de edad, inclusive) es similar a la observada en los adultos. En los adolescentes, la dosis de 10 mg dos veces por día no generó un aumento en la exposición a la asenapina comparada con la dosis de 5 mg dos veces por día. Sexo: No existen diferencias relacionadas con el sexo en la farmacocinética de la asenapina. Raza: No se detectaron efectos clínicamente relevantes de la raza en la farmacocinética de la asenapina. Hábito de fumar: El cigarrillo, que induce a la enzima CYP1A2, no produjo efecto alguno sobre la depuración de la asenapina. En un estudio específico, el consumo de cigarrillos concomitantemente con la administración de una dosis sublingual única de 5 mg no produjo efecto sobre la farmacocinética de asenapina. Consumo de alimentos: Un estudio cruzado en 26 varones sanos se realizó para evaluar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de una sola dosis de 5 mg de asenapina. EI consumo de alimentos inmediatamente antes de la administración sublingual disminuyó la exposición de asenapina en un 20%, el consumo de alimentos 4 horas después administración sublingual disminuyó la exposición de asenapina en un 10%. Estos efectos se deben probablemente al aumento del flujo sanguíneo hepático En los ensayos clínicos que establecen eficacia y seguridad de asenapina,los pacientes fueron instruidos para evitar comer durante 10 minutos luego de la administración sublingual. No hubo restricciones con respecto al horario de las comidas en estas pruebas. Consumo de agua: En los ensayos clínicos que establecen eficacia y seguridad de asenapina, los pacientes fueron instruidos para evitar el consumo de agua en los 10 minutos posteriores a la administración sublingual. EI efecto de la administración de agua después de una dosis de 10 mg de asenapina sublingual se estudió en 15 varones sanos a diferentes tiempos: 2, 5, 10 y 30 minutos. La exposición de asenapina seguida de la administración de agua 10 minutos después de la administración sublingual es equivalente a cuando el agua se administró 30 minutos después de la dosificación sublingual. Una menor exposición a asenapina se observó después de Ia administración del agua a los 2 minutos (19% de disminución) y 5 minutos (10% de disminución). Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan un peligro especial para los humanos basados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad. Los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros, demostraron efectos principalmente limitantes de las dosis, tales como sedación. Por otro lado, se observaron efectos mediados por prolactina en las glándulas mamarias y trastornos del ciclo estral. En perros, las dosis orales altas provocaron hepatotoxicidad que no se observó después de la administración intravenosa crónica. La asenapina posee cierta afinidad con los tejidos que contienen melanina. No obstante, cuando se estudió in vitro, carecía de fototoxicidad. Por otro lado, el examen histopatológico de los ojos de perros tratados crónicamente con asenapina no reveló signos de toxicidad ocular, lo que demuestra la ausencia de un riesgo fototóxico. La asenapina no resultó genotóxica en una serie de pruebas. En los estudios de carcinogenicidad subcutánea en ratas y ratones, no se observaron aumentos en la incidencia de tumores. En los estudios preclínicos, se observaron efectos sólo luego de una exposición considerada suficientemente mayor a la exposición humana máxima, lo cual indica escasa relevancia para el uso clínico. La asenapina no disminuyó la fertilidad en ratas y no resultó teratogénica en rata y el conejo. Se detectó embriotoxicidad en los estudios de toxicología reproductiva usando ratas y conejos. La asenapina provocó una toxicidad materna leve y un ligero retardo en el desarrollo esquelético fetal. Luego de la administración oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis, la asenapina afectó adversamente el peso corporal luego de dosis altas de 15 mg.kg-1 dos veces por día. Con esta dosis disminuyó el peso corporal fetal. Cuando la asenapina se administró por vía intravenosa a conejas preñadas, no se observaron signos de embriotoxicidad. En ratas, se observó toxicidad embriofetal (aumento de la pérdida posterior a la implantación, disminución del peso fetal y osificación retardada) luego de la administración oral o intravenosa durante la organogénesis o durante la gestación. Se observó un aumento en la mortalidad neonatal en la prole de ratas hembra tratadas durante la gestación y la lactancia. De un estudio de intercambio de crías, se llegó a la conclusión que las pérdidas peri y postnatales inducidas por la asenapina, son causadas más por el deterioro de las crías que por el cambio en la conducta de amamantamiento de las hembras.
Posología: Esquizofrenia: Dosis habitual para el tratamiento agudo en adultos: El rango de dosis recomendada de Saphris es de 5 a 10 mg, 2 veces por día. En ensayos controlados a corto plazos no mostró un aumento de beneficios con una dosis de 10 mg dos veces al día, aunque no hubo un claro aumento de ciertas reacciones adversas. La seguridad en dosis superiores a 10 mg dos veces al día. No ha sido evaluada en estudios clínicos. Tratamiento de mantenimiento: La eficacia se demostró con Saphris en un ensayo de mantenimiento en pacientes con esquizofrenia. La dosis inicial de este estudio fue de 5 mg 2 veces al día con un aumento de hasta 10 mg 2 veces al día después de una semana sobre la base de la tolerancia. Aunque no existe evidencia disponible en el organismo para responder a la pregunta de cuánto tiempo el paciente esquizofrénico debe permanecer con Saphris. Los pacientes deben ser periódicamente reevaluados a fin de determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento. Tratamiento del trastorno bipolar: Tratamiento de episodios maníacos asociados al trastorno bipolar I en adultos: La dosis inicial recomendada de Saphris como monoterapia es de 10 mg 2 veces por día. La dosis puede reducirse a 5 mg 2 veces por día si se justifica por los efectos adversos o según la tolerancia Individual. En ensayos controlados con monoterapia, la dosis inicial para asenapina fue de 10 mg 2 veces al día. AI segundo día y los días posteriores, la dosis puede reducirse a 5 mg 2 veces al día, basado en la tolerancia, pero menos del 10% de los pacientes obtuvo reducción de la dosis. La seguridad de dosis superiores a 10 mg dos veces al día no ha sido evaluada en ensayos clínicos. Método de administración: El comprimido no debe extraerse del blister hasta que vaya a tomarse. Cuando toque el comprimido, debe tener las manos secas. El comprimido no debe empujarse a través del blister que lo contiene. El envase del comprimido no debe cortarse ni rasgarse. Se debe retirar la lengüeta de color y extraer el comprimido con delicadeza. Los comprimidos no se deben aplastar. Para garantizar una absorción óptima, el comprimido sublingual debe colocarse debajo de la lengua y dejarlo hasta que se disuelva por completo. El comprimido se disolverá en la saliva luego de algunos segundos. Saphris comprimidos sublinguales no debe masticarse o tragarse. Se debe evitar comer y beber durante 10 minutos después de la administración. Información especial en poblaciones especiales: Uso pediátrico: No se recomienda el uso de Saphris en niños menores de 18 años debido a la falta de datos suficientes sobre seguridad y eficacia. Se dispone de datos limitados sobre la seguridad de Saphris en pacientes adolescentes. Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes adolescentes. Pacientes ancianos: Los estudios clínicos de Saphris en el tratamiento de la esquizofrenia y manía bipolar no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente que los pacientes jóvenes. De los aproximadamente 2.250 pacientes en los estudios clínicos pre-marketing de Saphris, el 1,1% (25), fueron pacientes con 65 años de edad 0 más. Son múltiples los factores que podrían aumentar la respuesta farmacodinámica a Saphris, provocando una pobre tolerancia o una hipotensión ortostática lo que estaría presente en pacientes de edad avanzada por lo que deben ser cuidadosamente monitorizados. En pacientes ancianos con psicosis, la exposición a asenapina (AUC) fue en promedio 40% mayor en comparación con pacientes adultos jóvenes. Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con Saphris están en mayor riesgo de muerte comparado con placebo. Saphris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Pacientes con disfunción renal: La exposición de asenapina tras una dosis única de 5 mg de asenapina fue similar entre sujetos con diversos grados de insuficiencia renal y sujetos con función renal normal. Pacientes con disfunción hepática: No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En los sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), que fueron tratados con una dosis única de 5 mg, se observó un aumento de 7 veces en la exposición a la asenapina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Saphris en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Efectos Colaterales: Efectos indeseables: Las reacciones adversas más frecuentes (> 5% y al menos el doble de la tasa de placebo) reportados en el tratamiento agudo de esquizofrenia fueron acatisia hipoestesia oral, y somnolencia. El perfil de seguridad de Saphris en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia fue similar a la observada con el tratamiento agudo. Las reacciones adversas más frecuentes ( ³ 5% y al menos al doble de la tasa de placebo) reportados con el tratamiento de monoterapia de los episodios maniáticos agudos o mixtos asociados con trastorno bipolar I, fueron somnolencia mareos síntomas extrapiramidales como también acatisia, y aumento de peso y durante el ensayo de la terapia adyuvante en el trastorno bipolar fueron somnolencia e hipoestesia oral. La siguiente información se deriva de una base de datos de ensayos clínicos para Saphris que consta de más de 4.565 pacientes y/o individuos normales expuestos a una o más dosis sublingual de Saphris. Un total de 1.314 pacientes tratados con Saphris fueron tratados durante un mínimo de 24 semanas y 785 Saphris los pacientes tratados tenían menos de 52 semanas de la exposición a dosis terapéuticas. Las frecuencias establecidas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron un evento adverso emergente del tratamiento del tipo enumerado. La reacción fue considerada emergente, si ocurrió por primera vez o empeoró durante el siguiente tratamiento tras la terapia de referencia de evaluación. Las cifras de las tablas y tabulaciones no pueden ser utilizadas para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, donde las características del paciente y otros factores difieren de las que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que comprenden distintos tratamientos, usos, e investigadores. Las cifras citadas, sin embargo no proporcionan al prescriptor algunas bases para estimar la contribución relativa de las drogas y los factores no farmacológicos en la incidencia de reacciones adversas en la población estudiada. Experiencia en estudios clínicos: Pacientes adultos con esquizofrenia: Los siguientes resultados se basan en estudios a corto plazo controlados con placebo. En ensayos previos a la comercialización para esquizofrenia (un grupo de tres a 6 semanas de ensayos a dosis fija y uno de 6 semanas de duración con dosis flexible) en la que Saphris sublingual se administró en dosis de 5 a 10 mg 2 veces al día. Las reacciones adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento: Un total de 9% de los sujetos tratados con Saphris y el 10 % de los pacientes tratados con placebo, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. No hubo reacciones adversas relacionadas a la interrupción del tratamiento en los pacientes tratados con Saphris a un ritmo de al menos 1 % y al menos el doble de la tasa de placebo. Las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia del 2% o más en pacientes esquizofrénicos tratados con Saphris: Las reacciones adversas asociadas con el uso de Saphris (incidencia de 2% o más, redondeado al porcentaje más cercano, y la incidencia Saphris mayor que con placebo) que se produjeron durante tratamiento agudo (hasta 6 semanas en pacientes con esquizofrenia) se muestran en la Tabla 2. Ver Tabla Reacciones adversas relacionadas con la dosis: De todas las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2, la única que tuvo una relación fue acatisia. Monoterapia en pacientes adultos con manía bipolar: Los siguientes resultados se basan en estudio a corto plazo. Controlados con placebo para la manía bipolar (un grupo de dos ensayos, tres semanas de dosis flexible) en la que Saphris sublingual se administró en dosis de 5 mg o 10 mg 2 veces al día. Las reacciones adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento: Aproximadamente el 10% (38/379) de los pacientes en estudio tratados con Saphris a corto plazo, controlado con placebo, interrumpió el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con alrededor del 6% (12/203) en el grupo placebo. Las reacciones adversas más comunes asociadas con Ia discontinuación de los sujetos tratados con Saphris (tasas de menos del 1% y al menos el doble, de la tasa de placebo) fueron ansiedad (1.1%) y hipoestesia oral (1.1%) en comparación con placebo (0%). Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia del 2% o más, entre pacientes con Saphris (monoterapia) con trastorno bipolar: Las reacciones adversas asociadas con el uso de Saphris (incidencia de 2% o más, redondeando al porcentaje más cercano, y la incidencia Saphris mayor que el placebo) que se produjeron durante la monoterapia aguda (hasta 3 semanas en pacientes con manía bipolar) se muestran en la Tabla N°3. Ver Tabla Distonía: Efecto clase antipsicótico: Los síntomas de la distonía, contracciones anormales prolongadas de los músculos, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días del tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresa a rigidez de garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protusión lingual. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, se producen con más frecuencia y con mayor severidad con alto grado y en dosis más altas de fármacos de primera generación de antipsicóticos. Un riesgo elevado de distonía aguda se observa en los hombres y grupos más jóvenes. Síntomas extrapiramidales: En corto plazo, ensayos, ensayos controlados con placebo en esquizofrenia y manía bipolar, se recogieron los datos objetivamente en la escala de Simpson y Angus de síntomas extrapiramidales (EPS), la escala de acatisia de Barnes (sólo para la acatisia) y las evaluaciones de las, escalas de movimiento involuntario (para las discinesia). El cambio medio desde la línea de base para el Saphris 5 mg o 10 mg dos veces al día tratados fue comparable al placebo en cada una de las puntuaciones de escala de clasificación. En ensayos controlados de corto plazo para esquizofrenia con placebo, la incidencia de los eventos relacionados con síntomas extrapiramidales, excluyendo los eventos relacionados con la acatisia, en los pacientes tratados con Saphris fue de 10% frente al 7% para el placebo y la incidencia de acatisia en eventos relacionados con pacientes tratados con Saphris fue del 6% frente al 3% para el placebo. En ensayos controlados de corto plazo para manía bipolar, la incidencia de eventos relacionados con síntomas extrapiramidales con exclusión de los eventos relacionados con la acatisia para los pacientes tratados Saphris fue del 7% frente al 2% para el placebo y la incidencia de acatisia eventos relacionados los pacientes tratados con Saphris fue del 4% frente al 2% para el placebo. Otros resultados: Hipoestesia oral y/o parestesia oral puede ocurrir directamente después de la administración de asenapina y que usualmente se resuelva en una hora. Pruebas de laboratorios anormales: Glucosa: Los efectos sobre los niveles séricos en ayunas de glucosa en ensayos a corto plazo para esquizofrenia y manía bipolar no mostraron cambios clínicamente significativos. En los ensayos para esquizofrenia a corto plazo controlados con placebo, el incremento medio en los niveles de glucosa en ayunas de los pacientes tratados con Saphris fue de 3.2 mg/ dl en comparación con una disminución de 1.6 mg / dl para pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de la glucosa en ayunas ³ 126 mg mg / dL (en el punto final), fue del 7.4% de los pacientes tratados en Saphris frente al 6% de pacientes tratados con placebo. En ensayos clínicos de corto plazo, controlados con placebo en manía bipolar, la disminución media en los niveles de glucosa en ayunas en los pacientes tratados con ambos Saphris y tratados con placebo fueron de 0,6 mg/ dL. La proporción de pacientes con elevaciones de la glucosa en ayunas ³ 126 mg / dL (en el punto final), fue del 4.9% de los pacientes tratados con Saphris frente al 2.2% de pacientes tratados con placebo. En un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con un comparador entre pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el aumento medio desde el inicio de la glucosa en ayunas, fue de 2.4 mg/ dL. Lípidos: Los efectos sobre el colesterol total y triglicéridos en ayunas en ensayos a corto plazo para esquizofrenia y manía bipolar, no mostró cambios clínicamente relevantes. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para esquizofrenia, el incremento medio en los niveles de colesterol total en pacientes tratados con Saphris fue de 0.4 mg/ dL en comparación con una disminución de 3.6 mg / dL para pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de colesterol total ³ 240 mg / dL (al final del estudio) fue del 8.3% de los pacientes tratados con Saphris frente al 7% para pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para manía bipolar, el incremento medio en los niveles de colesterol total de los pacientes tratados con Saphris, fue de 1.1 mg/ dL en comparación con una disminución de 1.5 mg/ dL en pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de colesterol total ³ 240 mg/ dL (al final de estudio) fue del 8.7% de los pacientes tratados con Saphris frente a un 8.6% para pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para esquizofrenia, el incremento medio en los niveles de triglicéridos de los pacientes tratados con Saphris fue de un 3.8 mg/dL en comparación con una disminución de 13.5 mg/ dL para pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de los triglicéridos ³ 200 mg / dL (al final del estudio) fue de 13.2% para los pacientes tratados con Saphris frente a 10.5% para pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para manía bipolar, el descenso medio en los niveles de triglicéridos de los pacientes tratados con Saphris fue de 3.5 mg/dL en comparación con un 17.9 mg/dL para los sujetos tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de los triglicéridos ³ 200 mg/dL (al final de estudio) fue de 15.2% de los pacientes tratados con Saphris frente al 11.4% de pacientes tratados con placebo. En un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con un comparador entre pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el descenso medio desde la línea base de colesterol total fue de 6 mg/ dL y la disminución promedio desde el inicio de los triglicéridos en ayunas fue de 9.8 mg/ dL. Transaminasas: Elevaciones transitorias de las transaminasas séricas (ALT principalmente) en ensayos a corto plazo para esquizofrenia y manía bipolar, fueron más comunes en los pacientes tratados, pero estos cambios no fueron clínicamente relevantes. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para esquizofrenia, el incremento medio en los niveles de transaminasas en los pacientes tratados con Saphris fue de 1.6 unidades / L en comparación con una disminución de 0.4 unidades / L para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de transaminasas ³ 3 veces el límite máximo normal (al final del estudio) fue del 0.9% de los pacientes tratados con Saphris frente al 1.3% para los pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para manía bipolar, el incremento medio en los niveles de transaminasas en los pacientes tratados con Saphris fue de 8.9 unidades / L en comparación con la disminución de 4.9 unidades / L en pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de las transaminasas ³ 3 veces el límite máximo normal (al final del estudio) fue del 2.5% de los pacientes tratados con Saphris frente al 0.6 % de pacientes tratados con placebo. No se observaron casos de lesiones hepáticas graves. En un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con un comparador entre pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el aumento medio desde el inicio de ALT fue de 1,7 unidades /L. Prolactina: Los efectos sobre los niveles de prolactina en ensayos a corto plazo para esquizofrenia y manía bipolar no mostraron cambios clínicamente relevantes en la media de referencia. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para esquizofrenia, los descensos promedio en los niveles de prolactina fueron de 6.5 ng/mL para los pacientes tratados con Saphris, en comparación con 10.7 ng/ml para pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de prolactina ³ 4 veces el límite máximo normal (al final del estudio) fue de 2.6% para los pacientes tratados con Saphris frente al 0.6% de pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo controlados con placebo para manía bipolar, el incremento medio en los niveles de prolactina fue de 4.9 ng/mL para los pacientes tratados con Saphris, en comparación con una disminución de 0.2 ng/ml para pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de la prolactina ³ 4 veces el límite máximo normal (al final del estudio) fueron de 2.3% para los pacientes tratados con Saphris frente al 0,7% para los pacientes tratados con placebo. En un ensayo de 52 semanas, doble ciego, controlado con un comparador entre pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el descenso medio de la prolactina desde la línea base para pacientes tratados con Saphris fue de 26,9 ng/mL. Creatina quinasa (CK): La proporción de pacientes con elevaciones de CK > 3 veces el límite máximo normal en todo momento fueron un 6,4% y el 11,1% de los pacientes tratados con Saphris para 5 mg dos veces y 10 mg dos veces, respectivamente, en comparación con el 6,7% para los pacientes tratados con placebo en ensayos de corto plazo, en dosis fijas para esquizofrenia y manía bipolar. La relevancia clínica de este hallazgo se desconoce.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Advertencias: Advertencias y precauciones especiales para el uso: Pacientes ancianos con psicosis asociada a demencia: Los pacientes ancianos que padecen de psicosis asociada a demencia tratados con agentes antipsicóticos están expuestos a un mayor riesgo de muerte. Saphris no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis asociada a demencia. Síndrome neuroléptico maligno: Se ha informado la ocurrencia del síndrome neuroléptico maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y niveles elevados de la creatinina fosfocinasa sérica, con el uso de antipsicóticos, incluyendo Saphris. Otros signos pueden incluir aumento de la mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnostica de los pacientes con este síndrome es complicada. En la búsqueda de un diagnóstico, es importante excluir aquellos casos en los cuales la manifestación clínica incluye, tanto una enfermedad médica seria (por ej., neumonía, infección sistémica, etc.) como signos y síntomas extrapiramidales no-tratados o inadecuadamente tratados (SEP). Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen la toxicidad anticolinérgica central, accesos de calor, fiebre medicamentosa y patología primaria del sistema nervioso central. EI manejo del SNM debe incluir: 1) discontinuación inmediata del medicamento antipsicótico incluso Saphris y de otros medicamentos no esenciales de la terapia concomitante; 2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico y 3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante de la cual existe una terapia específica. No hay un acuerdo general sobre los regímenes de tratamiento farmacológico específico para el SNM. Si un paciente requiere un tratamiento antipsicótico después de la recuperación del SNM. La potencial reintroducción de la terapia medicamentosa debe ser cuidadosamente considerada. EI paciente debe ser cuidadosamente monitoreado, ya que se han reportado recurrencias del SNM. Crisis convulsivas: En los ensayos clínicos, ocasionalmente se informaron casos de crisis convulsivas durante el tratamiento con Saphris. Se reportaron convulsiones en el 0% y 0.3% (0/572, 1/379) de los pacientes tratados con dosis de Saphris de 5 y 10 mg 2 veces al día respectivamente, frente al 0% (0/503. 0/203) de los pacientes tratados con placebo en ensayos a corlo plazo de esquizofrenia v trastorno bipolar, respectivamente. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con Saphris, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con placebo las convulsiones se registraron en el 0.3% (5/1953) de los pacientes tratados con asenapina. Al igual que otras drogas antipsicóticas, asenapina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente disminuyen el umbral convulsivo, por ejemplo, la demencia de Alzheimer. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más frecuentes en pacientes mayores de 65 años. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicido es inherente a las enfermedades psicóticas y el trastorno bipolar, por lo cual la terapia farmacológica deberá acompañarse de una estrecha supervisión de los pacientes de alto riesgo. Hipotensión ortostática: Saphris puede inducir hipotensión ortostática y síncope, especialmente al inicio del tratamiento, probablemente como resultado de sus propiedades antagonistas a 1-adrenérgicas. En los ensayos clínicos, a corto plazo de esquizofrenia, se informaron ocasionalmente casos de síncope en el 0,2% (1/572) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5 mg o 10 mg 2 veces al día de Saphris. en comparación con 0,3% (1/378) de los pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo del trastorno bipolar se informó sincope en el 0.3% (1/379) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5 mg o 10 mg 2 veces al día de Saphris. frente al 0% (0/203) de los pacientes tratados con placebo. Durante ensayos clínicos de pre-comercialización con Saphris, incluyendo ensayos a largo plazo sin comparación con placebo se informó síncope en el 0,6% (11/1953) de los pacientes tratados con Saphris. Saphris debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo: antecedentes de infarto al miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anormalidad en la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos), y en los ancianos quienes tienen un alto riesgo de sufrir hipotensión ortostática. Saphris debe utilizarse con precaución en el tratamiento de los pacientes que reciben tratamiento con otros fármacos que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión del sistema nervioso central o respiratorio. El monitoreo de los signos vitales ortostáticos debe ser considerado en todos los estos pacientes y debe considerarse una disminución de la dosis si se produce hipotensión. Discinesia tardía: Un síndrome potencialmente irreversible, de movimientos involuntarios, discinética, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre las mujeres de edad avanzada, especialmente a los ancianos, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, en el inicio del tratamiento antipsicótico, que los pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Si los productos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía (DT) es desconocida. Se piensa que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que esta se vuelva irreversible aumenta a medida que la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los medicamentos antipsicóticos aumentan. Sin embargo, el síndrome se puede desarrollar aunque mucho menos comúnmente, después de períodos de tratamiento relativamente breves a dosis bajas. No hay un tratamiento específico para manejar casos de discinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico es suspendido. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico por sí mismo puede suprimir (o parcialmente suprimir) los signos y síntomas del síndrome y de ese modo, puede enmascarar el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome. De acuerdo a estas consideraciones, Saphris debe ser prescrito de la forma que sea más factible minimizar la ocurrencia de discinesia tardía. Generalmente, el tratamiento antipsicótico crónico debe ser reservado para paciente que sufren una enfermedad crónica que responderá con certeza a los medicamentos antipsicóticos, se caracterice porque los tratamientos alternativos equivalentemente eficaces, pero potencialmente no son dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren un tratamiento crónico, se debe recurrir a las dosis más pequeñas y a la duración del tratamiento más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de un tratamiento continuado debe ser re-evaluada periódicamente. Si los signos y síntomas de discinesia tardía aparecen en un paciente que toma Saphris, se debe considerar la discontinuación del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento con Saphris, a pesar de la presencia del síndrome. Daño potencial cognitivo y motor: Se informó somnolencia en los pacientes tratados con asenapina, generalmente transitoria y con mayor incidencia durante la primera semana de tratamiento. En estudios de esquizofrenia a corto plazo, dosis fija placebo-controlados la somnolencia fué de 15% (41/274) en pacientes tratados con asenapina 5 mg 2 veces al día y de 13% (26[208) en pacientes tratados con asenapina 10 mg 2 veces día en comparación con el 7% (26/378) de pacientes tratados con placebo. En ensayos de trastorno bipolar a corto plazo, placebo-controlados de dosis terapéuticas (50·10 mg 2 veces al día, la somnolencia fue de 24% (901379) en los pacientes con asenapina frente 81 6% (13/203) de pacientes tratados con placebo. Durante los ensayos clínicos de precomercialización con Saphris, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con placebo, se reportó somnolencia en 18% (358/1953) de los pacientes tratados con asenapina. Somnolencia (incluyendo sedación condujeron a la interrupción en el 0.6% (12/1953) de los pacientes en los ensayos a corto plazo placebo-controlados. Los pacientes deben ser advertidos acerca, de la realización de actividades que requieran alerta mental, tales como manejar maquinaria peligrosa o conducir un vehículo a motor hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con asenapina no los afecta negativamente. Hiperprolactinemia: Al igual que con otros fármacos que antagonizan receptores de dopamina D2, se observaron aumentos en los niveles de prolactina en algunos pacientes tratados con Saphris. La elevación puede persistir durante la administración crónica. La hiperprolactinemia puede suprimir la GnBH hipotalámica, resultando en una reducción de la secreción pituitaria de gonadotropinas. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva perjudicando la esteroidogénesis gonadal tanto en pacientes mujeres y hombres. Galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes tratados con compuestos que elevan la prolactina. La hiperprolactinemia se asocia con el hipogonadismo, que puede conducir a una disminución de la densidad ósea tanto en los sujetos, masculino y femeninos. En los, ensayos clínicos de Saphris, la incidencia de eventos adversos relacionados con los niveles de prolactina anormales fue de 0.4% frente al 0% del placebo. Experimentos de, cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son prolactina dependientes in vitro, lo que es un factor de importancia potencial si se prescribe estos fármacos en un paciente con cáncer de mama detectado, previamente. Ni los estudios clínicos, ni estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha, han mostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de drogas y la tumorogénesis en humanos pero Ia evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyente. Intervalo QT: Como ocurre con otros antipsicóticos, se debe administrar con precaución cuando Saphris se prescribe a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, y con uso concomitante de otros medicamentos que podrían prolongar el intervalo QT. Los efectos de la Saphris en el intervalo QT/QTc se evaluaron en un estudio para evaluar QT. Este ensayo incluyó dosis Saphris de 5 mg,10 mg, 15 mg y 20 mg 2 veces al día y placebo y se llevó a cabo en 151 pacientes clínicamente estables con esquizofrenia, con evaluaciones electrocardiográficas en todo el intervalo de dosis al inicio del estudio y el estado de equilibrio. Con estas dosis, Saphris se asoció con incrementos en el intervalo QTc de 2 a 5 ms. en comparación con placebo. Ninguno de los pacientes tratados con Saphris experimentó un aumento del intervalo GTc > 60 mseg de las mediciones iniciales, ni tampoco no hubo experiencia con pacientes con un QTc> 500 ms. Se realizaron mediciones del electrocardiograma (ECG) en distintos momentos durante el programa de ensayos clínicos de Saphris (5 mg ó 10 mg 2 veces las dosis diarias). La línea base después de la prolongación del QT superior a 500 ms. se informó a tasas comparables a Saphris y el placebo en los ensayos acorto plazo. No hubo informes de Torsade de Pointes o cualquier otra reacción adversa asociada con el retraso en la repolarización ventricular. El uso de Saphris debe evitarse en combinación con otros fármacos que podrían prolongar el intervalo QT, como antiarrítmicos de clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o antiarrítmicos de la clase 3 (por ejemplo amiodarona, sotalol. medicamentos antipsicóticos (por ejemplo ziprasidona, clorpromazina, tioridazina) y antibióticos, (por ejemplo, gatilfloxacino moxitloxacino). Saphris también debe evitarse en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas y en otras circunstancias que pueden aumentar el riesgo de la ocurrencia de Torsade de Pointes, y/o muerte súbita en asociación con el uso de fármacos que prolongan el intervalo QTc, incluyendo bradicardia; hipopotasemia o hipomagnesemia, y la presencia de prolongación congénita del intervalo QT Hiperglicemia y diabetes mellitus: Se informó hiperglicemia en algunos casos asociados con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. En los ensayos clínicos con Saphris, no existen diferencias significativas en las tasas de incidencia de eventos adversos asociados con hiperglicemia en comparación con placebo. La determinación de la causalidad entre el uso de antipsicóticos atípicos y los niveles de glucosa anormales es complicada por la posibilidad de un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus en los pacientes con esquizofrenia y la incidencia creciente de diabetes mellitus en la población general. Sin embargo, estudios epidemiológicos sugieren un aumento emergente del riesgo en eI tratamiento relacionado con reacciones adversas en hiperglicemia en pacientes tratados con los antipsicóticos atípicos incluidas en estos estudios. Porque Saphris no se ha comercializado en el momento en que estos estudios fueron realizados, no se sabe si Saphris se asocia con éste mayor riesgo. La valoración del riesgo exacto relacionado con los eventos adversos de hiperglicemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no está disponibles. Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos, deben ser monitoreados regularmente por empeoramiento en el control de la glucosa. Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitas (por ejemplo, obesidad. antecedentes familiares. de diabetes) que están iniciando el tratamiento con antipsicóticos atípicos, deben realizarse pruebas de glucosa en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante éste. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreado para los síntomas de hiperglicemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglicemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en ayunas. En algunos casos, la hiperglicemia se resolvió cuando el antipsicótico atípico fue interrumpido sin embargo, algunos pacientes requieren la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación de la droga antipsicótica. Disfagia: Alteración de la motilidad esofágica y aspiración han sido asociadas al uso de fármacos antipsicóticos. Se notificaron esporádicamente casos de disfagia en pacientes tratados con asenapina. La disfagia se informó en un 0.2% y 0% (1/572, 0/379) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5 - 10 mg 2 veces al día) de asenapina en comparación con el 0% (0/378.0(203) de los pacientes tratados con placebo en ensayos a corto plazo de esquizofrenia y manía bipolar respectivamente. Durante ensayos clínicos de pre-comercialización con asenapina, incluyendo, ensayos a largo plazo sin comparación con placebo, la disfagia se Informó en el 1 % (2/1953) de los pacientes tratados con asenapina. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes ancianos, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Asenapina no está indicada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia, y no debe utilizarse en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Regulación de la temperatura corporal: Se atribuyó a los medicamentos antipsicóticos la propiedad de alterar la capacidad corporal para reducir la temperatura central. En ensayos a corto plazo, placebo-controlados para la esquizofrenia y trastorno bipolar agudo, la incidencia de reacciones adversas que sugieren aumento de la temperatura corporal es bajo (< 1%) y comparable a placebo. Durante ensayos clínicos de pre-comercialización con asenapina, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con placebo, la incidencia de reacciones adversas que sugieren aumento de la temperatura corporal (fiebre y sensación de calor) fue < 1%. Se concluye, de acuerdo a los ensayos clínicos, que asenapina no parece asociarse a una alteración clínicamente relevante de la regulación de la temperatura corporal. Cuando se prescriba asenapina se aconseja la asistencia adecuada en aquellos pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición al calor extremo, medicación concomitante con actividad anticolinérgica o que sean susceptibles de sufrir deshidratación. Pacientes con insuficiencia hepática grave: La exposición a la asenapina aumenta 7 veces en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Saphris en estos pacientes. Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso en los ensayos clínicos de pre-comercialización con Saphris. Los pacientes que reciben Saphris deberán someterse a controles regulares de peso. En estudios a corto plazo de esquizofrenia y trastorno bipolar se observaron diferencias en el aumento de peso medio entre pacientes tratados con Saphris y pacientes tratados con placebo. En ensayos a corto plazo placebo-controlados de esquizofrenia, el aumento de peso promedio fue de 1.1 kg. para Saphris comparado con 1 kg. para Saphris comparados con 0.1 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un aumento ³ 7 % del peso corporal (al final del estudio) fue del 4.9% de los pacientes tratados con Saphris frente al 2% de pacientes tratados con placebo. En estudios a corto plazo controlado-placebo de trastorno bipolar la ganancia promedio de peso para los pacientes tratados con Saphris fue de 1.3 kg. en comparación con 0.2 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con un aumento ³ 7% del peso corporal (al final del estudio) fue del 5.8% en los pacientes tratados con Saphris frente al 0.5% de pacientes tratados con placebo. En un ensayo de 52 semanas doble ciego, controlado con pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el aumento de peso promedio desde el valor inicial fue de 0.9 Kg. La proporción de pacientes con un aumento ³ 7% del peso corporal(al final del estudio) fue de 14.7%. En la tabla, se presenta el cambio de peso promedio desde el inicio y la proporción de pacientes con un aumento de peso de ³ 7% categorizadas por el índice de Masa Corporal (IMC) al inicio del estudio. Ver Tabla Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: En los ensayos clínicos y experiencia post-comercialización, se han reportado temporalmente eventos de leucopenia/neutropenia con antipsicóticos, incluyendo asenapina. Se ha reportado agranulocitosis (incluyendo casos fatales) con otros agentes de esta clase. Los pacientes con neutropenia deben ser cuidadosamente monitoreados en caso de fiebre, u otros síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/ mm3) deben discontinuar el uso de asenapina y monitorear su recuento de glóbulos blancos hasta su recuperación. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con asenapina en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Asenapina no ha sido evaluada en pacientes con un historial reciente de infarto al miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los ensayos clínicos pre-comercialización, debido al riesgo de hipotensión ortostática con asenapina, se debe tener precaución con los pacientes cardíacos.
Precauciones: Embarazo y lactancia: No hay datos adecuados sobre el uso de Saphris en embarazadas. La asenapina no resultó ser teratogénica en los estudios en animales. Se detectaron efectos materno y embriotóxicos en los estudios en animales. Saphris no debe utilizarse durante la gestación a menos que sea claramente necesaria, y sólo debe utilizarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La asenapina se excreta en la leche de ratas lactantes. No se sabe si la asenapina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben Saphris no amamanten. En estudios con animales, asenapina mostró una mayor pérdida postimplantación y disminución de peso de las crías y la supervivencia a dosis similares o menores a las recomendadas dosis clínicas. En estos estudios no hubo un aumento en la incidencia de anomalías estructurales provocadas por la asenapina. Asenapina no fue teratógeno en estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis Intravenosas de hasta 1.5 mg I kg en ratas y 0.44 mq/kg de conejos. Estas dosis, son 0.7 y 0.4 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg 2 veces al día administrado por vía sublingual en una base de mg/m2 Los niveles plasmáticos de asenapina se midieron en el estudio con conejos, y el área bajo la curva lAUC en la dosis más alta, era de 2 veces mayor que en la dosis máxima en humanos. En un estudio en el que las ratas, fueros tratadas desde el día 6 de gestación hasta el día 21 después del parto con dosis intravenosas de asenapina de 0.3, 0.9 y 1.5 mg / kg/día (0.15, 0.4 y 0.7 veces la dosis máxima en humanos de 10 mg 2 veces al día administrado sublingual en base a mg/m2 ) se observó un incremento en las pérdidas post-implantación y muertes de las crías, en todas las dosis., y una disminución en la subsecuente, supervivencia de las crías y posteriormente un aumento de peso a las dosis más altas. En un estudio de cohorte indicó que la disminución de la supervivencia de las crías era en gran parte debido a los efectos prenatal a las drogas. Incremento en las pérdidas post-implantación y la disminución de peso de las crías y la supervivencia también fueron vistos cuando las ratas preñadas recibieron una dosis oral con asenapina. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: No se llevaron a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir automóviles y operar maquinarias. La asenapina puede causar somnolencia y sedación. Por lo tanto, al igual que con otros antipsicóticos, se debe advertir a los pacientes acerca de operar maquinarias, incluidos los automóviles, hasta que no estén razonablemente seguros de que Saphris no los afecta adversamente.
Interacciones Medicamentosas: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Dados los efectos primarios sobre el SNC, se debe actuar con precaución cuando se administra en combinación con otros fármacos que actúan centralmente. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de bebidas alcohólicas mientras están recibiendo Saphris. Otros medicamentos que pueden afectar potencialmente la acción de Saphris: La asenapina se depura principalmente a través de la glucuronidación directa por UGT1A4 y el metabolismo oxidativo por las isoenzimas del citocromo P450 (predominantemente la CYP1A2). Se estudiaron los efectos potenciales de los inhibidores y un inductor de muchas de las vías de estas enzimas sobre la farmacocinética de la asenapina (véase la tabla a continuación). A excepción de la fluvoxamina (potente inhibidor de la CYP1A2), ninguno de los agentes que interactuaron con asenapina provocaron alteraciones clínicamente relevantes en su farmacocinética. Ver Tabla Saphris puede afectar potencialmente otros medicamentos. Debido a su antagonismo a 1-adrenérgico y la posibilidad de inducir hipotensión ortostática (véase la sección Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso). Saphris puede potenciar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. Los estudios in vitro indican que la asenapina inhibe débilmente la CYP2D6. Luego de la coadministración de dextrometorfano y asenapina en sujetos sanos, se midió la relación de dextrometorfano/dextrometofrano (DX/DM) con marcador de la actividad de la CYP2D6. Como indicio de la inhibición de la CYP2D6, el tratamiento con 5 mg de asenapina dos veces por día, provocó una disminución mínima de la razón de DX/DM a 0.43. En el mismo estudio, el tratamiento con 20 mg de paroxetina por día, disminuyó la razón de DX/DM a 0.032. En otro estudio, la coadministración de una dosis única de 75 mg de imipramina y una dosis única de 5 mg de asenapina no alteró las concentraciones plasmáticas del metabolito desipramina (un sustrato de la CYP2D6). La coadministración de una dosis única de 20 mg de paroxetina (un sustrato e inhibidor de la CYP2D6) durante el tratamiento con 5 mg de asenapina dos veces por día en 15 varones sanos provocó cerca de un aumento de dos veces en la exposición a la paroxetina. In vivo, la asenapina aparenta ser como máximo un inhibidor débil de la CYP2D6. No obstante, la asenapina puede potenciar los efectos inhibidores de la paroxetina sobre su propio metabolismo. Por lo tanto, se debe actuar con precaución al coadministrar Saphris con fármacos que son tanto sustratos como inhibidores de la enzima CYP2D6. Para garantizar una absorción óptima, se debe evitar comer y beber durante 10 minutos después de la administración.
Sobredosificación: Se informaron pocos casos de sobredosis durante el programa con asenapina. Las dosis informadas se encontraron entre 15 y 400 mg. En la mayoría de los casos no resultó claro si la asenapina había sido administrada por vía sublingual. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyeron agitación y confusión, acatisia, distonía orofacial, sedación, y hallazgos asintomáticos en el ECG (bradicardia, complejos supraventriculares, retardo en la conducción intraventricular). No se dispone de información específica sobre el tratamiento de las sobredosis de Saphris. No existe un antídoto específico para Saphris. Se debe considerar la posibilidad de que se hallen involucrados agentes múltiples. Es necesario un monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias, y el tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en terapias de sostén, el mantenimiento de una vía adecuada de oxigenación y ventilación, y el tratamiento sintomatológico. La hipotensión y el colapso circulatorio debe tratarse con medidas adecuadas tales como la administración de líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (no se debe usar epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta puede agravar la hipotensión en el marco del bloqueo alfa inducido por Saphris). En caso de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar agentes anticolinérgicos. Se debe instaurar monitorización y una supervisión médica estrecha hasta que el paciente se recupere.
Incompatibilidades: No aplicable.
Conservación: Precauciones especiales para el almacenamiento: Conservar a no más de 30°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.