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Descripción:
Hyndriax es isotretinoína, un retinoide de uso oral, para el tratamiento de enfermedades dermatológicas moderadas a severas. Corresponde al isómero 13-cis del ácido retinoico, un isómero sintético de la tretinoina natural, derivada de la vitamina A. Como todos los retinoides, la isotretinoína es un regulador de la reproducción, proliferación y diferenciación celular. A diferencia de la vitamina A, la isotretinoína no es convertida en rodopsina, proteína necesaria para la visión nocturna. La isotretinoína se caracteriza por poseer menor número de reacciones adversas que la tretinoína, siendo estas, además, menos serias. La isotretinoína se utiliza en el tratamiento del acné quístico recalcitrante y otros desórdenes de la queratinización como ictiosis lamelar, queratosis folicular y pitiriasis rubra pilaris.
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Indicaciones:
Acné severo en todas sus formas. Pacientes con grados menores de acné que son resistentes al tratamiento convencional. Pacientes en que el acné está provocando secuelas físicas o sicológicas.
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Propiedades:
Mecanismo de acción: Los retinoides son mediadores de la diferenciación celular interviniendo en la reproducción, proliferación y apoptosis al fijarse a los receptores nucleares retinoicos. Estos efectos biológicos de los retinoides son comunicados a través de la unión de proteínas citoplasmáticas con receptores nucleares para modular y activar la expresión génica de los factores de crecimiento epidérmicos. Así, ellos favorecen la diferenciación celular en una epidermis normal, pero también pueden normalizar el crecimiento en epitelios hiperproliferativos. Existen dos tipos de receptores retinoicos, los RXRs (receptores para retinoides X) y RARs (receptores para ácido retinoico). Cada uno de ellos, se divide además en a , ß y g . Todos estos receptores son estructuralmente parecidos pero muestran diferentes afinidades hacia los distintos tipos de retinoides y, además, su distribución en el organismo difiere, lo que explica la multiplicidad de procesos fisiológicos en los que interviene. Hyndriax actúa preferentemente sobre los receptores RAR y sus efectos sobre el acné y otras condiciones dermatólogicas moderadas a severas se debe a que actúa sobre cuatro factores patogénicos: 1. Supresión del sebo: Hyndriax es un agente efectivo en la reducción del tamaño de las glándulas sebáceos (más del 90%) a través de la disminución de los sebocitos basales, evitando la producción de sebo y la diferenciación del sebocito in vivo. Estudios in vitro han demostrado los efectos directos de Hyndriax en la proliferación, síntesis de lípidos y diferenciación de sebocitos humanos, así como en la reducción del volumen de la glándula. 2. Inhibición de la hiperqueratinización folicular: Hyndriax inhibe la proliferación de los queratinocitos foliculares y altera su diferenciación terminal, produciéndose una disminución de la cohesión de las células del estrato córneo, con alteración de la función de barrera, y un incremento de la pérdida de agua transepidérmica, causando el efecto queratolítico típico de los retinoides. 3. Inhibición del crecimiento de Propionibacterium acnes: Aunque Hyndriax no tiene un efecto bactericida directo contra P. acnes, su efecto inhibitorio sobre la producción de sebo le permite actuar en el microambiente folicular e indirectamente inhibir el crecimiento y la diferenciación de este microorganismo involucrado en la patogenia del acné. 4. Propiedades antiinflamatorias: La isotretinoína es un potente inhibidor del leucotrieno B4, de la prostaglandina E2 y de la colagenasa, los cuales inducen la migración de las células polimorfonucleares en la piel. La isotretinoína inhibe la producción del óxido nítrico y del factor de necrosis tumoral por los queratinocitos humanos. Farmacocinética: Absorción: Isotretinoina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y en pacientes con acné, en estado de equilibrio, se observaron concentraciones sanguíneas máximas (Cmáx) de 310ng/ml (intervalo: 188-473ng/ml) 2-4 horas después de la administración de 80mg/día de isotretinoína en ayunas. La biodisponibilidad es de aproximadamente un 25%, pero cuando se administra la isotretinoína con alimentos, su biodisponibilidad es dos veces mayor que en ayunas. Distribución: La isotretinoína se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina ( ³ 99.9%), por lo que la fracción libre (farmacológicamente activa) de isotretinoína es menor del 0.1% para un amplio intervalo de concentraciones terapéuticas. Las concentraciones sanguíneas en estado de equilibrio (Cmin eq) de isotretinoína en pacientes con acné grave tratados con 40mg 2 veces al día fueron de 120-200ng/ml; la concentración de 4-oxo-isotretinoína en estos pacientes fue 2-5 veces mayor que la concentración de isotretinoína. Las concentraciones de isotretinoína en la epidermis corresponden a la mitad de las concentraciones séricas. Metabolismo: Tras la administración oral de isotretinoína, se han identificado tres metabolitos principales en el plasma: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína y 4-oxo-tretinoína. El principal de ellos es la 4-oxo-isotretinoína, que en estado de equilibrio alcanza concentraciones plasmáticas 2.5 veces mayores que las del fármaco original. En varios ensayos in vitro se ha demostrado que los metabolitos de la isotretinoína tienen actividad biológica. Por consiguiente, los efectos clínicos observados en los pacientes podrían deberse a la actividad farmacológica de la isotretinoína y de sus metabolitos. En estudios de metabolismo in vitro se ha demostrado que varias enzimas del sistema citocromo P-450 intervienen en el metabolismo de la isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína y tretinoína. Ninguna isoforma concreta parece tener una función predominante. Por lo tanto, la isotretinoina y sus metabolitos no afectan significativamente la actividad del sistema del citocromo P-450. Eliminación: En pacientes con acné, después de la administración por vía oral, la vida media de eliminación terminal del fármaco inalterado es por término medio de 19 horas. La vida media de eliminación terminal de la 4-oxoisotretinoína es mayor, con un valor medio de 29 horas. La isotretinoína es un retinoide fisiológico y las concentraciones de retinoide endógeno se alcanzan aproximadamente 2 semanas después de concluir el tratamiento con Hyndriax. Los metabolitos son eliminados por vía renal, mientras que la droga no cambiada parece ser excretada en las heces a través de la eliminación biliar. Farmacocinética en poblaciones especiales: Dado que isotretinoina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática, la información sobre la farmacocinética de Hyndriax en esta población de pacientes es limitada. Datos preclínicos sobre seguridad: Toxicidad aguda: Se determinó la toxicidad aguda de la isotretinoína por vía oral en animales. La DL50 es aproximadamente de 2.000 mg/kg en el conejo, aproximadamente 3.000 mg/kg en el ratón y superior a 4.000 mg/kg en la rata. Toxicidad crónica: En un estudio realizado en ratas durante 2 años (dosis de isotretinoína de 2, 8 y 32 mg/kg/día) se hallaron pruebas de caída parcial del pelo y elevación de la trigliceridemia en los grupos a los que se administró la dosis más alta. La gama de efectos secundarios de la isotretinoína en los roedores se asemeja mucho a la de la vitamina A, pero no incluye las calcificaciones masivas de tejidos y órganos que se observan en ratas tratadas con vitamina A. La isotretinoína no produjo los cambios de los hepatocitos que se observan con la vitamina A. Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A revirtieron espontáneamente después de suspender la isotretinoína. Los animales de experimentación que tenían mal estado general se recuperaron en gran medida en 1-2 semanas. Teratogenia: Como ocurre con otros derivados de la vitamina A, se ha demostrado en experimentos animales que la isotretinoína es teratógena y embriotóxica. Dada la capacidad teratógena de la isotretinoína, su administración a mujeres en edad de procrear tiene consecuencias terapéuticas. Fecundidad: La isotretinoína en dosis terapéuticas no afecta al número, la movilidad o la morfología de los espermatozoides, ni pone en peligro la formación y el desarrollo del embrión fruto de varones tratados con isotretinoína. Mutagenia: En los ensayos animales realizados in vitro e in vivo, no se ha demostrado que la isotretinoína tenga efectos mutágenos o carcinógenos, respectivamente.
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Posología:
Adultos y adolescentes: 0.5-1 mg/kg/día administrados por 6 a 12 meses para lograr dosis acumulativa cercanas a los 120 a 150 mg/kg. En la práctica clínica se usan entre 10 y 30 mg/día, administrados 1 vez al día, siendo el esquema de 20 mg/día el más usado como dosis de ataque. Es preferible comenzar con dosis bajas, pues en las primeras 4 semanas puede ocurrir un agravamiento del cuadro clínico, que luego mejora espontáneamente. Si fuera necesario reanudar el tratamiento, esperar al menos 8 semanas antes de comenzar un nuevo ciclo. Niños: No se han establecido la seguridad de la isotretinoína. Tratamiento de los desórdenes de la queratinización (queratosis folicular, ictiosis lamelar y pitiriasis rubra pilaris): Pacientes con insuficiencia renal: No se han desarrollado pautas específicas de tratamiento. No parecen ser necesarios reajustes en las dosis.
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Efectos Colaterales:
Los efectos mucocutáneos son los que se observan con mayor frecuencia: Queilitis persistente: caracterizada por sequedad e irritación de la piel, especialmente de la cara; irritación de la conjuntiva que puede conducir a blefaron de conjuntivitis o en raros casos a queratitis, depósitos en la lente y la córnea que son reversibles. Se puede evitar la irritación conjuntiva con la aplicación de lágrima artificial. La intolerancia a las lentes de contacto puede hacer necesario el uso de gafas durante el tratamiento. La sequedad de la mucosa en la boca, la vagina, y la faringe que puede ir acompañada de afonía y problemas nasales a veces pueden conducir a epistaxis. Un ataque de acné vulgaris puede ocurrir al principio del tratamiento y durar unas pocas semanas. Otras reacciones menos frecuentes de la piel y la membrana mucosa incluyen: exantema, prurito, eritema, nódulos y vascularitis; una elevada sensibilidad al sol; alopecia o cambio de la textura del cabello (cabello más fino), ambos moderado y normalmente reversible al retirar la isotretinoína; Irritación del conducto ureteral, haematuria; cambio en la flora bacteriana de la piel, con riesgo de infección local o generalizada, particularmente de Stafilococcus aureus; lesiones granulomatosas causadas por Stafilococcus aureus en las uñas o el mismo acné; distrofia de las uñas. Se han descrito igualmente infecciones por herpes (retinoid herpeticum). Estos efectos adversos normalmente desaparecen cuando el tratamiento se deja; si es necesario, un tratamiento sintomático apropiado puede ser dado al mismo tiempo. Casos especiales: Se han registrado casos raros de acné fulminante. Los quistes se convierten rápidamente en lesiones inflamadas y supurantes, luego en úlceras necróticas, generalmente acompañadas por reacciones sistémicas (fiebre, atralgia, dolor), más a menudo que no dejando cicatrices. Debe dejarse el tratamiento y debe ser iniciada la corticoterapia. Otros efectos indeseables incluyen sudores, astenia, mialgia y artralgia que puede dar lugar a una disminución del movimiento, inflamación del intestino que muy raramente puede dar lugar a hemorragias rectales menores e ileo-colitis, fotofobia y disminución de la visión nocturna, dificultades de audición asociadas con ciertas frecuencias. A las dosis recomendadas, los síntomas asociados con hipertensión intracraneal benigna (dolor de cabeza, náusea, molestias visuales) son muy poco frecuentes. Se han comunicado algunos casos de desórdenes neuropsicológicos (desórdenes de comportamiento, depresión, convulsiones, intentos de suicidio) asociados al tratamiento de isotretinoína. Se han comunicado casos de cierre precoz de la epífisis en niños, calcificación de los ligamentos e hiperostosis en los adultos han en pacientes tratados por serios desórdenes de queratinización con altas dosis durante largos periodos. Debido al riesgo de que ocurran tales cambios en los huesos, debería llevarse a cabo una cuidadosa evaluación del beneficio frente al riesgo para cada paciente, y el tratamiento con isotretinoína se debería reservar para pacientes con acné grave. Se ha detectado un aumento transitorio y reversible en los niveles de transaminasas séricas y en casos excepcionales hepatitis, así como hipertrigliceridemia y aumento del colesterol sérico, disminución de la HDL, en dosis elevadas y en pacientes de alto riesgo (antecedente familiar de hiperlipidemias, diabetes, obesidad o alcoholismo). Si los niveles de triglicéridos pudieran originar pancreatitis, el tratamiento debe interrumpirse. Se han descrito casos excepcionales de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia o trombosis, aumento del nivel de velocidad de sedimentación globular, hiperuricemia.
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Contraindicaciones:
La isotretinoína está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad a la isotretinoína o a otros retinoides incluyendo la vitamina A. La isotretinoína sólo debe ser prescrita por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del acné nodular recalcitrante y con experiencia en el uso de retinoides sistémicos.
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Precauciones:
Clasificación del riesgo en el embarazo: La isotretinoína se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo y está absolutamente contraindicada en el embarazo. Aunque no siempre la exposición a la tretinoína produce defectos, existe un alto riesgo de que se produzcan malformaciones. El tratamiento con isotretinoína no se debe iniciar en las mujeres que puedan quedarse embarazadas hasta que se tengan pruebas del embarazo negativas y al menos hasta el mes siguiente de establecer medidas anticonceptivas apropiadas. Estas medidas no se deberán retirar hasta un mes después de discontinuar el tratamiento con isotretinoína. Si el embarazo ocurre a pesar de los métodos anticonceptivos, durante el tratamiento con isotretinoína o durante el mes después del tratamiento, hay un elevado riesgo de anormalidades fetales serias como: anormalidades del sistema nervioso central (hidrocéfalo, microcefalia, malformación cerebelar), anormalidades del oído (microtia, anotia, hipoplasia o ausencia de canales auditivos externos), anormalidades cardiovasculares (anormalidades del conus o troncus arteriosus: tetralogía de Fallot, transposición de los capilares mayores...), anormalidades del timo. La donación de sangre de sujetos tratados con isotretinoína debe ser evitada por el riesgo de que fuera trasfundida a una mujer embarazada. Se desconoce si la isotretinoína se excreta en la leche humana. La vitamina A, estructuralmente parecida, si se excreta en la leche materna. Debido a las reacciones adversas que puede producir sobre la lactante, la lactancia está contraindicada si la madre se encuentra bajo tratamiento con este fármaco. Se deben tomar precauciones cuando la isotretinoína se administra a pacientes con hiperlipidemia o con condiciones que los predisponen a desarrollar elevados niveles de triglicéridos tales como obesidad, alcoholismo, diabetes mellitus o hipercolesterolemia. Antes de iniciar un tratamiento con isotretinoína, se deberán determinar los niveles de triglicéridos en todos los pacientes, y luego cada dos semanas hasta conocer la respuesta triglicerídica. Una vez estabilizados los lípidos, el perfil lipídico en plasma se debe determinar cada mes. Si los triglicéridos no pueden ser controlados o aparecen síntomas de pancreatitis, se debe discontinuar la isotretinoína. Es igualmente posible una hepatitis inducida o favorecida por la tretinoína. Si las enzimas hepáticas no se normalizasen al mantener el tratamiento o reducir la dosis o si se sospechase una hepatitis, el fármaco se debe discontinuar. La isotretinoína ha estado temporalmente asociada a la enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo ileítis regional. La isotretinoína puede exacerbar los síntomas digestivos y se debe administrar con cautela a los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. La isotretinoína se debe utilizar con precaución en pacientes psicóticos. En algunos casos, pueden ocasionar depresión y psicosis y, ocasionalmente, idea o intento de suicidio. A veces, la retirada de la isotretinoína no es suficiente en estos pacientes y se debe instaurar un tratamiento adecuado. La isotretinoína reduce la visión nocturna por lo que los pacientes que conducen o manejan maquinaria pesada por las noches deben ser convenientemente advertidos. También este fármaco ocasiona durante y después del tratamiento intolerancia a las lentillas que deberán ser sustituidos por gafas. Todos los problemas oftalmológicos deben ser cuidadosamente evaluados durante el tratamiento con isotretinoína, y si de detectaran complicaciones visuales, se debe retirar el fármaco y enviar el paciente a un oftalmólogo. También se ha observado un deterioro de la agudeza auditiva que puede mantenerse después de discontinuar la isotretinoína. Los pacientes que experimenten tinnitus y pérdida de audición deben discontinuar el tratamiento y ser vigilados posteriormente. Los pacientes deben evitar exposiciones prolongadas al sol durante el tratamiento con isotretinoína, utilizando protectores solares y prendas adecuadas si deben estar al sol durante mucho tiempo. Durante el tratamiento con isotretinoína y al menos durante los 6 meses siguientes a su retirada, se deben evitar la depilación a la cera y otros procedimientos que puedan afectar la superficie de la piel (dermabrasión, tratamientos con láser, etc.) con objeto de evitar la formación de cicatrices.
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Interacciones Medicamentosas:
Se debe evitar el uso concomitante de la isotretinoína y otras fuentes de vitamina A (por ej., otros retinoides o suplementos vitamínicos que contengan vitamina A) debido a que esta vitamina puede potenciar los efectos tóxicos de la isotretinoína. El uso de la isotretinoína con fármacos o productos que desequen la piel, como el peróxido de benzoilo, el resorcinol, los jabones abrasivos o medicinales y los productos que contengan alcohol, puede aumentar los efectos desecantes propios de la isotretinoína. El consumo de alcohol puede potenciar los efectos hipertrigliceridémicos de la isotretinoína, por lo que la determinación de un perfil lipídico se debe postponer al menos 36 horas después de la consumición alcohólica. Los retinoides, incluyendo la isotretinoína aumentan los efectos fotosensibilizantes de los fármacos utilizados en la terapia fotodinámica. Fármacos que pueden inducir fotosensibilidad. Se recomienda precaución al administrar isotretinoína con fármacos que potencialmente puedan inducir fotosensibilización (quinolonas, fenotiazinas, sulfonamidas, tetraclinas y diuréticos tiazídicos). Debe evitarse el uso concomitante de isotretinoína y tetraciclinas por haberse descrito ocasionalmente seudotumores cerebrales (hipertensión intracraneal benigna).
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Presentaciones:
Envases conteniendo 30 cápsulas blandas de 10 y 20 mg de isotretinoina.
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