BRITAXOL

BRISTOL

Paclitaxel

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Cada 1 ml de solución no pirógena estéril contiene: Paclitaxel 6 mg.
Descripción: Britaxol® (paclitaxel) Solución Inyectable Para Infusión Intravenosa es una solución viscosa transparente, incolora a levemente amarilla. Es proporcionada como una solución no acuosa para dilución con un líquido parenteral adecuado antes de proceder a la infusión intravenosa. Britaxol está disponible en viales de dosis múltiples de 30 mg (5 ml), 100 mg (16.7 ml) y 300 mg (50 ml). Cada ml de la solución estéril no pirógena contiene 6 mg de paclitaxel, Cremophor EL† purificado (aceite de ricino polioxietilado) y alcohol deshidratado, Ph.Eur. Paclitaxel es un producto de origen natural con actividad antitumoral. Britaxol contiene paclitaxel, el cual se obtiene por un proceso de biosíntesis natural de fermentación. El nombre químico para paclitaxel es 5ß,20-Epoxi-1,2 a ,4.7ß,10ß, 13 a -hexahidroxitax-11-eno-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina.
Acción Terapéutica: Antineoplásico.
Indicaciones: Britaxol está indicado como terapia de primera línea y subsecuente para el tratamiento de carcinoma avanzado del ovario. Como terapia de primera línea, Britaxol está indicado en combinación con cisplatino. Britaxol está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer nódulo-positivo de mama, el cual es administrado secuencialmente a la quimioterapia estándar de combinación que contiene doxorrubicina. En la prueba clínica, hubo un efecto global favorable sobre las sobrevivencias libre de enfermedad y global en la población total de pacientes con tumores receptores-negativos y receptores-positivos, pero el beneficio ha sido demostrado específicamente con datos disponibles (seguimiento medio de 30 meses) únicamente en pacientes con tumores receptores-negativos de estrógenos y progesterona. Britaxol está indicado para el tratamiento de cáncer de mama después del fracaso de una quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o recaída después de 6 meses de quimioterapia auxiliar. La terapia previa debiera haber incluido una antraciclina, a menos que haya sido contraindicada clínicamente. Britaxol, en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de células no-pequeñas del pulmón en pacientes que no son candidatos para cirugía potencialmente curativa y/o terapia con radiación. Britaxol está indicado como tratamiento de segunda línea del sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA.
Posología: Nota: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con los equipos o dispositivos de PVC plastificados, usados para preparar soluciones para infusión. A fin de reducir al mínimo la exposición de la paciente al plastificador DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato] que puede lixiviar de las bolsas o dispositivos de infusión de PVC, las soluciones diluidas de Britaxol deben almacenarse en frascos (de vidrio o polipropileno) o bolsas de material plástico (polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de juegos de administración forrados de polietileno. Todas las pacientes deben recibir medicamentos previos a la administración de Britaxol para evitar las reacciones graves de hipersensibilidad. Tales medicamentos previos pueden comprender dexametasona, a 20 mg por vía oral, administrada aproximadamente 12 y 6 horas antes del Britaxol; difenhidramina (o su equivalente) a 50 mg por IV, 30 a 60 minutos antes del Britaxol; y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) por IV, 30 a 60 minutos antes del Britaxol. Para las pacientes que padecen de carcinoma del ovario, se recomiendan los siguientes regímenes: 1) Para pacientes sin tratamiento previo con carcinoma del ovario, se puede dar cada tres semanas uno de los siguientes regímenes recomendados. Al seleccionar el régimen apropiado, se deben considerar las diferencias en toxicidad (ver Cuadro 11 en Reacciones adversas: Experiencias sobre Eventos Adversos Específicos de Enfermedad). a. Britaxol administrado por vía intravenosa por 3 horas a una dosis de 175 mg/m2 seguido por cisplatino a una dosis de 75 mg/m2; o b. Britaxol administrado por vía intravenosa por 24 horas a una dosis de 135 mg/m2 seguido por cisplatino a una dosis de 75 mg/m2.2) En pacientes previamente tratadas con quimioterapia para el carcinoma del ovario, Britaxol ha sido usado en varias dosis y programas de dosificación; sin embargo, el régimen óptimo todavía no está claro. El régimen recomendado es de 135 mg/m2 o 175 mg/m2 de Britaxol administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Para pacientes que padecen de carcinoma de mama, se recomiendan los siguientes regímenes (ver Estudios clínicos: Carcinoma de Mama): 1) Para el tratamiento adyuvante del cáncer nódulo-positivo de mama, el régimen recomendado es Britaxol a una dosis intravenosa de 175 mg/m2, durante 3 horas, cada 3 semanas por cuatro cursos, administrados secuencialmente a la quimioterapia de combinación que contiene doxorrubicina. La prueba clínica utilizó cuatro cursos de doxorrubicina y ciclofosfamida (ver Estudios clínicos: Carcinoma de Mama). 2)Después del fracaso de la quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica o la recaída dentro de los siguientes 6 meses de la quimioterapia adyuvante, ha demostrado ser efectivo el Britaxol a una dosis de 175 mg/m2, administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas, tal y como se ha demostrado que es efectivo. Para pacientes con carcinoma de células no-pequeñas del pulmón, el régimen recomendado es Britaxol administrado por vía intravenosa durante 24 horas, cada 3 semanas, a una dosis de 135 mg/m2 seguida de 75 mg/m2 de cisplatino. Para pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA, se recomienda Britaxol administrado a una dosis de 135 mg/m2, dado por vía intravenosa durante 3 horas, cada 3 semanas, o a una dosis de 100 mg/m2 dada por vía intravenosa durante 3 horas, cada 2 semanas (la intensidad de la dosis es de 45-50 mg/m2/semana). En las dos pruebas clínicas que evaluaron estos programas y horarios de tratamiento (ver Estudios clínicos: Sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA), el primer programa (135 mg/m2 cada 3 semanas) fue más tóxico que el segundo. Además, todos los pacientes con baja condición de desempeño fueron tratados con el segundo programa (100 mg/m2 cada 2 semanas). Basado en la inmunosupresión en los pacientes con enfermedad avanzada de VIH, se recomiendan las siguientes modificaciones en estos pacientes: 1) Reducir la dosis de dexametasona, como uno de los tres fármacos de pre-medicación, a 10 mg PO (en vez de 20 mg PO); 2) Iniciar o repetir el tratamiento con Britaxolsólo si el conteo de neutrófilos es de al menos 1000 células/mm3; 3) Reducir la dosis de los cursos subsecuentes de Britaxol en un 20% para pacientes que experimentan neutropenia severa (neutrófilos <500 células/mm3 durante una semana o más); e 4) Iniciar un factor hematopoyético de crecimiento (G-CSF) concomitante, tal y como está indicado clínicamente. Para la terapia de pacientes con tumores sólidos (del ovario, de mama y de NSCLC), no deberán repetirse los cursos de Britaxol hasta que el conteo de neutrófilos esté en por lo menos 1500 células/mm3 y el conteo de plaquetas esté en por lo menos 100,000 células/mm3. No deberá darse Britaxol a pacientes que tienen sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA si el conteo inicial o subsecuente de neutrófilos es menor a 1000 células/mm3. A los pacientes que experimentan neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía periférica severa durante la terapia con Britaxol, se les deberá reducir la dosis en un 20% para los cursos subsecuentes de Britaxol. La incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia se incrementan con la dosis. Alteración de la Función Hepática: Los pacientes con alteración de la función hepática pueden tener un mayor riesgo de toxicidad, particularmente mielosupresión grado III-IV (ver Farmacología clínica y Precauciones: Hepática). Las recomendaciones para el ajuste de dosis para el primer curso de terapia son mostradas en el Cuadro 17, tanto para la infusión de 3 horas como para la de 24 horas. Reducciones adicionales de la dosis en cursos subsecuentes debieran estar basadas en la tolerancia individual. Los pacientes deben ser controlados muy de cerca por el desarrollo de una mielosupresión marcada. Ver Tabla
Modo de Empleo: Precauciones en Preparación y Administración: Britaxol es un fármaco anticáncer citotóxico y, como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución al manejar Britaxol. El uso de guantes es recomendado. Si la solución de Britaxol se pone en contacto con la piel, ésta debe lavarse inmediatamente con jabón y agua. Después de la exposición tópica, los eventos han incluido picazón, sensación de quemadura y enrojecimiento. Si Britaxol se pone en contacto con las membranas mucosas, éstas deben ser lavadas con agua. Después de la inhalación, los siguientes eventos han sido reportados: disnea, dolor de pecho, enrojecimiento de ojos, dolor de garganta y náusea. Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear de cerca el sitio de infusión, por posible infiltración durante la administración del fármaco (ver Precauciones: Reacción en el sitio de inyección). Preparación para la administración intravenosa: Britaxol (paclitaxel) Solución Inyectable Para Infusión Intravenosa debe diluirse antes de la infusión. Britaxol debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0.9%, USP; solución de dextrosa al 5%, USP; solución de dextrosa al 5% y solución de cloruro de sodio al 0.9%, USP; o solución de dextrosa al 5% en solución de Ringer hasta una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml. Las soluciones mantienen la estabilidad física y química durante 27 horas bajo condiciones de temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y a luz ambiente. Los productos farmacológicos parenterales deben examinarse visualmente por presencia de partículas y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el recipiente lo permitan. Durante la preparación, las soluciones pueden mostrar cierto enturbiamiento, que se atribuye al vehículo de la fórmula. No han sido notadas pérdidas significativas de la potencia después de la entrega simulada de la solución a través de tubos IV que contienen un filtro interno (0.22 micrones). Los datos obtenidos por presencia del plastificador extraíble DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato] muestran que los niveles aumentan con el tiempo y la concentración, cuando las diluciones son preparadas en recipientes de PVC. Consecuentemente, no es recomendado el uso de recipientes y juegos para la administración de PVC plastificados. Las soluciones de Britaxol deben prepararse y almacenarse en recipientes de vidrio, polipropileno o poliolefina. Deben usarse juegos de administración que no contengan PVC, como los forrados con polietileno. Britaxol debe administrarse a través de un filtro interno con una membrana microporosa no mayor de 0.22 micrones. El uso de dispositivos filtrantes que incorporan tubos cortos de entrada y salida recubiertos con PVC, no ha dado lugar a lixiviación significativa de DEHP. El aparato dispensador, Chemo Dispensing Pin, o aparatos similares con puntas no deberían ser usados con Britaxol, ya que pueden causar problemas que dan por resultado pérdida de la esterilidad de la solución de Britaxol.
Efectos Colaterales: Hematológicos: La toxicidad principal limitante de la dosis de Britaxol fue la depresión de la médula ósea. La neutropenia, toxicidad hematológica más importante, dependió de la posología y del horario y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio de segunda línea Fase 3 sobre ovarios con una infusión de tres horas, los conteos de neutrófilos disminuyeron por debajo de 500 células/mm3 en 14% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 en comparación con 27% con una dosis de 175 mg/m2 (p=0.05). En el mismo estudio, fue más frecuente la neutropenia grave (< 500 células/mm3) con una infusión de 24 horas que con una de 3 horas; la duración de la infusión tuvo mayor impacto sobre la mielosupresión que la posología. La neutropenia no pareció incrementar con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente ni más severa para las pacientes que habían sido previamente tratadas con terapéutica de radiación. En el estudio en el cual Britaxol fue administrado a pacientes con carcinoma ovárico a una dosis de 135 mg/m2/24 horas, en combinación con cisplatino versus el brazo de control de ciclofosfamida más cisplatino, las incidencias de neutropenia grado IV y de neutropenia febril fueron significativamente mayores en el brazo de Britaxol más cisplatino que en el brazo control. Ocurrió neutropenia grado IV en el 81% en el brazo de Britaxol más cisplatino, versus 58% en el brazo de ciclofosfamida más cisplatino, y neutropenia febril ocurrió en el 15% y 4% respectivamente. En el brazo de Britaxol/cisplatino, hubo 35/1074 (3%) eventos con fiebre en los cuales fue informada neutropenia Grado IV en algún momento durante el transcurso. Cuando fue administrado Britaxol seguido de cisplatino a pacientes con NSCLC avanzado en el estudio ECOG, las incidencias de neutropenia Grado IV fueron de 74% (135 mg/m2/24 horas de Britaxol seguido de cisplatino) y 65% (250 mg/m2/24 horas de Britaxol seguido de cisplatino y G-CSF) en comparación con 55% en pacientes que recibieron cisplatino/etopósido. La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos terapéuticos). Ocurrieron episodios infecciosos en 30% de todas las pacientes y en 9% de todos los cursos; estos episodios fueron fatales en 1% de todas las pacientes, e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. En el estudio ovárico Fase 3 de segunda línea, fueron informados episodios infecciosos en 20% y 26% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 o 175 mg/m2, dado en infusiones de 3 horas, respectivamente. Las complicaciones infecciosas más frecuentemente informadas fueron las infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio superior. En la población de pacientes con inmunosupresión que tenían la enfermedad de VIH avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA de bajo riesgo, 61% de los pacientes informó por lo menos una infección oportunista. Se recomienda el uso de terapia de soporte, incluyendo G-CSF, para pacientes que han experimentado una neutropenia severa. (Ver Posología). No fue común la trombocitopenia y casi nunca fue severa (< 50.000 células/mm3). El 20% de las pacientes experimentó una caída en su conteo de plaquetas por debajo de 100.000 células/mm3 en por lo menos una vez mientras estuvo en tratamiento; 7% tuvo un conteo de plaquetas < 50.000 células/mm3 al momento de su peor nadir. Fueron informados episodios hemorrágicos en 4% de todos los cursos y en 14% de todas las pacientes, pero la mayor parte de los episodios hemorrágicos fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no tuvo relación con las dosis ni el horario de Britaxol. En el estudio de segunda línea, Fase 3 sobre ovarios, fueron informados episodios hemorrágicos en el 10% de las pacientes; ninguna paciente tratada con la infusión de 3 horas recibió transfusiones de plaquetas. En la prueba adyuvante sobre carcinoma de mama, aumentó la incidencia de trombocitopenia severa y transfusiones de plaquetas, con dosis más altas de doxorrubicina. Fue observada anemia (Hb < 11 g/dL) en el 78% de todas las pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dL) en el 16% de los casos. No fue observada relación consistente alguna entre la dosis o el horario y la frecuencia de la anemia. Entre las pacientes con valores basales de hemoglobina normales, el 69% se volvió anémico durante el estudio, pero sólo 7% tuvo anemia grave. Fueron requeridas transfusiones de células sanguíneas en 25% de todas las pacientes y en 12% de aquellas con niveles basales normales de hemoglobina. Reacciones de hipersensibilidad (HSRs): Todas las pacientes recibieron medicamentos previos al Britaxol. La frecuencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad no fueron afectadas por la dosis ni por el horario de la administración de Britaxol. En el estudio de segunda línea Fase 3 de ovarios, la infusión de 3 horas no estuvo asociada con un mayor incremento en las reacciones de hipersensibilidad cuando se comparó con la infusión de 24 horas. Fueron observadas reacciones de hipersensibilidad en 20% de todos los cursos y en 41% de todas las pacientes. Estas reacciones fueron graves en menos del 2% de las pacientes y en 1% de los cursos. No fueron observadas reacciones graves después del curso 3 y los síntomas graves ocurrieron generalmente dentro de la primera hora de infusión con Britaxol. Los síntomas más frecuentes observados durante estas reacciones graves fueron disnea, rubor, dolor en el pecho y taquicardia. También se observó dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión. Las reacciones menores de hipersensibilidad consistieron principalmente de rubor (28%), urticaria (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad permaneció relativamente estable durante el período completo de tratamiento. Reportes raros de escalofríos y choque, y reportes de dolor de espalda en asociación con reacciones de hipersensibilidad han sido reportados como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Cardiovascular: La hipotensión ocurrió en 12% de todas las pacientes durante las primeras tres horas de infusión y en 3% de todos los cursos administrados. Durante las primeras tres horas de la infusión ocurrió bradicardia en 3% de todas las pacientes y en 1% de todos los cursos. En el estudio de segunda línea Fase 3 de ovarios, ni la posología ni el horario tuvieron efecto sobre la frecuencia de la hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales a menudo no causaron síntomas ni se requirió terapia específica o de descontinuación del tratamiento. La frecuencia de hipotensión y bradicardia no fue influenciada por terapia previa con antraciclina. En aproximadamente 1% de todos los pacientes ocurrieron eventos cardiovasculares significativos posiblemente relacionados a Britaxol como agente único. Estos eventos incluyeron síncope, anormalidades rítmicas, hipertensión y trombosis venosa. Uno de los pacientes con síncope, que había sido tratado con 175 mg/m2 de Britaxol durante 24 horas, tuvo hipotensión progresiva y falleció. Las arritmias incluyeron taquicardia ventricular asintomática, bigeminismo y bloqueo AV completo que requirió la colocación de un marcapaso. Entre las pacientes que padecían de NSCLC tratadas con Britaxol en combinación con cisplatino en el estudio de Fase 3, ocurrieron eventos cardiovasculares significativos en 12-13%. Este aumento aparente en los eventos cardiovasculares, posiblemente se debe a un incremento en factores de riesgo cardiovascular en pacientes que padecen de cáncer del pulmón. Fueron comunes las anormalidades del electrocardiograma (ECG) entre pacientes al inicio. Las anormalidades del ECG sobre el estudio usualmente no resultaron en síntomas, no limitaron la posología y no requirieron de intervención. Fueron notadas anormalidades en ECG en 23% de todas las pacientes. Entre las pacientes con un ECG normal previo al ingreso del estudio, 14% de todas las pacientes desarrolló trazos anormales mientras estuvo en el estudio. Las modificaciones más frecuentemente informadas del ECG fueron anormalidades de repolarización no-específicas, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Entre las pacientes con un ECG normal al inicio, la terapia previa con antraciclinas, no influyó en la frecuencia de las anormalidades del ECG. Han sido reportados casos de infarto al miocardio. Típicamente se ha reportado, en pacientes que han recibido otra quimioterapia, especialmente antraciclinas insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo disfunción cardíaca y reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda o fallo ventricular. (Ver Precauciones: Interacciones con fármacos). Reportes raros de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular han sido reportados como parte de la supervisión continua de la seguridad de Britaxol. Respiratoria: Reportes raros de neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo pulmonar han sido recibidos como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Se han recibido raros reportes de neumonitis por radiación en pacientes recibiendo radioterapia concomitante. Se han recibido reportes raros de derrame pleural y fallo respiratorio como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Neurológica: La evaluación de la toxicidad neurológica se condujo de manera diferente entre los estudios como se evidencia en la información reportada en cada estudio individual. Por otra parte, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas se influenciaron por la terapia previa y/o concomitante con agentes neurotóxicos. En general, la frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en pacientes que recibían Britaxol como agente único. Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (3% severa) y en 52% (2% severa) de los pacientes sin neuropatía preexistente. La frecuencia de la neuropatía periférica aumentó con dosis acumulativa. La parestesia comúnmente ocurre en forma de hiperestesia. Los síntomas neurológicos se observaron en 27% de los pacientes luego del primer curso de tratamiento y en 34-51% del curso 2 al 10. La neuropatía periférica fue la causa de la descontinuación de Britaxol en 1% de todos los pacientes. Los síntomas sensoriales mejoran o se resuelven varios meses después de la descontinuación del Britaxol. Las neuropatías preexistentes resultantes de terapias previas no son una contraindicación para Britaxol. En el estudio de Intergrupo de carcinoma ovárico de primera línea, la neurotoxicidad incluyó reportes de eventos neuromotores y neurosensoriales. El régimen con Britaxol 175 mg/m2 dado por una infusión de 3 horas más cisplatino 75 mg/m2 resultó en una incidencia y severidad de neurotoxicidad mayor que el régimen conteniendo ciclofosfamida y cisplatino, 87% (21% severo) versus 52% (2% severo), respectivamente. La duración de la neurotoxicidad de grado III o IV no se puede determinar con precisión para el estudio de Intergrupo ya que las fechas de resolución de los eventos adversos no se colectaron en los formularios de reporte de los casos para este estudio y la documentación completa de seguimiento estaba disponible sólo en la minoría de estos pacientes. En el estudio GOG de primera línea de carcinoma ovárico, la neurotoxicidad se reportó como neuropatía periférica. El régimen con Britaxol 135 mg/m2 dados por infusión de 24 horas más cisplatino 75 mg/m2 resultó en una incidencia de neurotoxicidad que fue similar al régimen conteniendo ciclofosfamida más cisplatino, 25% (3% severo) versus 20% (0% severo), respectivamente. La comparación del estudio cruzado de neurotoxicidad en los estudios de Intergrupo y GOG sugiere que cuando se da Britaxol en combinación con cisplatino 75 mg/m2, la incidencia de neurotoxicidad severa es más común en una dosis de Britaxol de 175 mg/m2 dados por una infusión de 3 horas (21%) que en una dosis de 135 mg/m2 dados por una infusión de 24 horas (3%). En pacientes con NSCLC, la administración de Britaxol seguida por cisplatino resultó en una mayor incidencia de neurotoxicidad severa comparado con la incidencia en pacientes con cáncer ovárico o de mama tratadas con Britaxol como agente único. Los síntomas neurosensoriales severos se notaron en 13% de pacientes con NSCLC recibiendo Britaxol 135 mg/m2 por una infusión de 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2 y en 8% de pacientes con NSCLC recibiendo cisplatino/etopósido. Han sido raros otros eventos neurológicos serios (<1%) aparte de la neuropatía periférica después de la administración de Britaxol, y han incluido ataques de gran mal, síncopes, ataxia y neuroencefalopatía. Reportes raros de neuropatía autonómica resultante en íleo paralítico han sido reportados como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. El nervio óptico y/o trastornos visuales (escotoma centelleante) han sido también reportados, particularmente en pacientes quienes han recibido dosis más altas que las recomendadas. Estos efectos han sido generalmente reversibles. De cualquier manera, reportes en la literatura de potenciales evocados visuales anormales en pacientes, han sugerido daño persistente en el nervio óptico. También se han recibido reportes de postmercadeo de ototoxicidad (pérdidas de audición y tinnitus). Reportes raros de convulsiones, mareos y cefalea se han reportado como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Artralgia/mialgia: No hubo relación consistente entre la posología u horario de Britaxol y la frecuencia o gravedad de artralgia/mialgia. El 60% de las pacientes tratadas experimentó artralgia/mialgia; el 8% experimentó síntomas graves. Los síntomas usualmente fueron transitorios, ocurrieron entre dos o tres días después de la administración de Britaxol y fueron resueltos en pocos días. La frecuencia y severidad de los síntomas musculoesqueléticos permanecieron sin cambio a través de todo el período terapéutico. Hepático: No fue observada relación alguna entre anormalidades de la función hepática y la posología u horario de la administración de Britaxol. Entre las pacientes con función hepática basal normal, el 7%, 22% y 19% tuvieron elevaciones en la bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST (SGOT), respectivamente. Una exposición prolongada al Britaxol no estuvo asociada a la toxicidad hepática acumulativa. Se han reportado necrosis hepática y encefalopatía hepática que llevaron a la muerte, como parte de la vigilancia continua sobre la seguridad del Britaxol. Renal: Entre los pacientes tratados con Britaxol por sarcoma de Kaposi, cinco pacientes tuvieron toxicidad renal con severidad de grado III o IV. Un paciente con nefropatía de VIH sospechada, con severidad grado IV, tuvo que descontinuar la terapia. Los otros cuatro pacientes tuvieron insuficiencia renal con elevaciones reversibles de la creatinina sérica. Las pacientes con cánceres ginecológicos tratadoas con Britaxol y cisplatino pueden tener un riesgo elevado de fallo renal con la terapia de combinación de paclitaxel y cisplatino en cánceres ginecológicos en comparación con el cisplatino por sí solo. Gastrointestinal: Náusea/vómitos, diarrea y mucositis fueron informados por el 52%, 38% y 31% de todas las pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones usualmente fueron entre leves y moderadas. La mucositis dependió del horario y ocurrió más frecuentemente con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. En pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA de bajo riesgo, fueron informados náusea/vómitos, diarrea y mucositis por 69%, 79%, y 28% de los pacientes, respectivamente. Un tercio de los pacientes con sarcoma de Kaposi se quejó de diarrea antes del inicio del estudio. En los estudios Fase 3 de primera línea de carcinoma ovárico, la incidencia de náusea y vómitos cuando se administró Britaxol en combinación con cisplatino pareció ser mayor en comparación con la base de datos para Britaxol como agente único en carcinoma ovárico y de mama. Además, se reportó diarrea de cualquier grado con mayor frecuencia comparado con el grupo control, pero no hubo diferencia para la diarrea severa en estos estudios. Reportes raros de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica, deshidratación, esofagitis, estreñimiento, y ascitis han sido reportados como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Reportes raros de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la coadministración de G-CSF, en pacientes tratados con Britaxol solo y en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Reacciones en el Sitio de Inyección: Reacciones en el sitio de inyección, incluyendo reacciones secundarias a extravasación, fueron usualmente leves y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración de la piel, o hinchazón en el sitio de inyección. Estas reacciones han sido observadas más frecuentemente con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. Recurrencia de reacciones de la piel en un sitio previo de extravasación después de la administración de Britaxol en un sitio diferente, ha sido reportada raramente. Reportes raros de eventos más severos como flebitis, celulitis, induración, exfoliación de la piel, necrosis y fibrosis han sido reportados como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de la inyección ocurrió durante una infusión prolongada o fue retardada por una semana a diez días. Un tratamiento específico para reacciones de extravasación es desconocido por el momento. Dada la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear más de cerca el sitio de la infusión por posible infiltración durante la administración del fármaco. Otros eventos clínicos: Fue observada alopecia en casi todas las pacientes (87%). Han sido observados cambios transitorios en la piel debido a reacciones de hipersensibilidad al Britaxol, pero ninguna otra toxicidad de la piel estuvo significativamente asociada con la administración del Britaxol. No fueron comunes los cambios en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración en la base de la uña) (2%). Fue informado edema en 21% de todas las pacientes (17% de aquellas sin edema al inicio); solamente el 1% tuvo edema severo y ninguna de estas pacientes requirió la descontinuación del tratamiento. El edema fue más comúnmente relacionado a enfermedad y focal. Fue observado edema en 5% de todos los cursos para pacientes con valor basal normal y no incrementó con el paso del tiempo durante el estudio. Reportes raros de anormalidades de la piel relacionadas a la radiación recurrente, así como erupción maculopapular, prurito, Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica han sido recibidos como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Reportes de astenia y malestar general han sido recibidos como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. En la prueba Fase 3 de 135 mg/m2 de Britaxol durante 24 horas, en combinación con cisplatino como terapia de primera línea del cáncer ovárico, fue informada astenia en el 17% de las pacientes, lo que es significativamente mayor que la incidencia del 10% observada en el brazo control de ciclofosfamida/cisplatino. Se han recibido escasos reportes de conjuntivitis, aumento del lagrimeo, anorexia, estado de confusión, fotopsia, flotadores visuales, vértigo y aumento en la creatinina en sangre como parte de la continua supervisión de la seguridad de Britaxol. Exposición accidental: Por inhalación, se han reportado disnea, dolor de pecho, ojos irritados, dolor de garganta y náusea. Después de la exposición tópica los eventos han incluido picazón, sensación de quemadura y enrojecimiento.
Contraindicaciones: Britaxol está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Britaxol u otros fármacos formulados en Cremophor EL (aceite de ricino polioxietilado). No deberá usarse Britaxol en pacientes que tienen tumores sólidos con conteos iniciales de neutrófilos de < 1500 células/mm3 o en pacientes que tienen sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA con conteos iniciales de neutrófilos de < 1000 células/mm3.
Advertencias: Anafilaxis y reacciones severas de hipersensibilidad caracterizadas por disnea e hipotensión requiriendo tratamiento, angioedema, y urticaria generalizada han ocurrido en 2-4% de pacientes recibiendo Britaxol en estudios clínicos. Reacciones fatales han ocurrido en pacientes a pesar de la premedicación. Todos los pacientes deberían ser pretratados con corticoesteroides, difenhidramina, y antagonistas H2. Los pacientes quienes experimentan reacciones severas de hipersensibilidad a Britaxol no deberían ser re-tratados con el fármaco. La depresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) depende de la dosis y es una toxicidad limitante de la misma. Los valores de neutrófilos al nadir ocurrieron en un intervalo mediano de 11 días. Britaxol no debe administrarse a pacientes con recuentos basales de neutrófilos menores de 1500 células/mm3 (< 1000 células/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi). Debe establecerse monitoreo frecuente de los recuentos sanguíneos durante el tratamiento con Britaxol. Las pacientes no deben volverse a tratar con ciclos subsiguientes de Britaxol hasta que los neutrófilos se recuperen a un valor mayor de 1500 células/mm3 (> 1000 células/mm3 para pacientes con sarcoma de Kaposi) y las plaquetas se recuperen a un valor mayor de 100,000 células/mm3. Se han documentado anormalidades graves de la conducción en < 1% de las pacientes durante el tratamiento con Britaxol y en algunos casos se requirió la colocación de un marcapasos. Si las pacientes desarrollan anormalidades significativas de la conducción durante la infusión con Britaxol, deberá ser administrada una terapia apropiada y deberá llevarse a cabo un monitoreo cardíaco continuo durante la terapia subsecuente con Britaxol. Embarazo: Britaxol puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. La administración de paclitaxel durante el período de organogénesis de conejos a dosis de 3.0 mg/kg/día (aproximadamente 0.2 la dosis humana máxima diaria recomendada, en base a mg/m2) causó embriotoxicidad y fetotoxicidad, tal y como está indicado por la mortalidad intrauterina, las resorciones incrementadas y muertes fetales incrementadas. También fue observada toxicidad materna con esta dosis. No fue observado efecto teratogénico a 1.0 mg/kg/día (aproximadamente 1/15 de la dosis humana máxima diaria recomendada, en base a mg/m2); el potencial teratogénico no pudo ser evaluado con dosis más altas debido a una mortalidad fetal excesiva. No existen estudios adecuados y bien documentados en mujeres embarazadas. Si Britaxol es usado durante el embarazo, o si la paciente resulta embarazada mientras recibe este fármaco, deberá ser evaluado el peligro potencial para el feto. Se les deberá aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten embarazarse.
Precauciones: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con los equipos o dispositivos de cloruro de polivinilo plastificado (PVC), usados para preparar soluciones para infusión. A fin de reducir al mínimo la exposición de los pacientes al plastificador DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato], que puede lixiviar de las bolsas o juegos de infusión de PVC, las soluciones diluidas de Britaxol deben almacenarse preferiblemente en frascos (de vidrio o polipropileno) o en bolsas de material plástico (polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de dispositivos de administración forrados con polietileno. Britaxol debe administrarse a través de un filtro interno con una membrana microporosa no mayor de 0.22 micrones. El uso de dispositivos filtrantes que incorporan tubos cortos de entrada y salida recubiertos de PVC, no ha causado una lixiviación significativa de DEHP. Interacciones con fármacos: En un estudio de Fase 1 en que se usaron dosis crecientes de Britaxol (110 a 200 mg/m2) y cisplatino (50 ó 75 mg/m2) administradas administró después del cisplatino que cuando fue en el orden inverso (ie, Britaxol en infusiones en serie, la mielosupresión fue más profunda cuando Britaxol se antes de cisplatino). Los datos farmacocinéticos obtenidos de estos pacientes demostraron una reducción en la depuración de paclitaxel de aproximadamente 33% cuando Britaxol fue administrado después del cisplatino. El metabolismo de Britaxol es catalizado por citocromo P450 isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. Se debe tomar precaución al administrarse Britaxol concomitantemente con sustratos conocidos, inductores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina), o inhibidores (eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) del citocromo P450 isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. No han sido evaluadas en estudios clínicas las interacciones potenciales entre Britaxol, un sustrato de CYP3A4, y los inhibidores de proteasa (ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir), que son sustratos y/o inhibidores de CYP3A4. Reportes en la literatura sugieren que los niveles de plasma de doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubicinol) pueden ser incrementados cuando paclitaxel y doxorrubicina son usados en combinación. Hematología: El tratamiento con Britaxol no debe administrarse a pacientes con recuentos basales de neutrófilos menores a 1500 células/mm3. Para monitorear la ocurrencia de mielotoxicidad, se recomienda realizar recuentos frecuentes de células sanguíneas periféricas en todas las pacientes tratadas con Britaxol. Las pacientes no deben volverse a tratar con ciclos subsiguientes de Britaxol hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel superior a 1500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel superior a 100.000 células/mm3. En el caso de neutropenia grave (menos de 500 células/mm3 por siete días o más), durante el curso terapéutico con Britaxol, se recomienda reducir en un 20% la dosis de cursos terapéuticos subsiguientes. Para pacientes con enfermedad avanzada VIH y sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA de bajo riesgo, puede iniciarse y repetirse Britaxol a la dosis recomendada para esta enfermedad, si el conteo de neutrófilos está en, por lo menos, 1000 células/mm3. Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a productos que contienen Cremophor EL (por ejemplo, ciclosporina para concentrado inyectable y tenipósido para concentrado inyectable) no deben ser tratados con Britaxol. A fin de evitar la ocurrencia de reacciones graves de hipersensibilidad, todos los pacientes tratados con Britaxol deben recibir previamente corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona), difenhidramina y antagonistas de H2 (por ejemplo, cimetidina o ranitidina). Los síntomas de poca importancia como rubores, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas, como hipotensión que necesite tratamiento, disnea que exija broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada, requieren la suspensión inmediata de Britaxol y la institución de tratamiento sintomático agresivo. Los pacientes que han desarrollado reacciones graves de hipersensibilidad no deben ser tratados nuevamente con Britaxol. Cardiovascular: Hipotensión, bradicardia, e hipertensión han sido observadas durante la administración de Britaxol, pero generalmente no requieren tratamiento. Ocasionalmente las infusiones de Britaxol deben ser interrumpidas o descontinuadas por hipertensión inicial o recurrente. Es recomendado el monitoreo de signos vitales frecuentes, particularmente durante la primera hora de infusión de Britaxol. No es requerido, excepto para pacientes con anormalidades serias de conducción el monitoreo cardíaco continuo. (Ver Advertencias.) Cuando Britaxol es usado en combinación con doxorrubicina para el tratamiento de cáncer metastásico de mama, se recomienda el monitoreo de la función cardíaca. Sistema nervioso: Aunque la ocurrencia de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción de dosis del 20% para todos los cursos subsecuentes de Britaxol. Britaxol contiene alcohol deshidratado, Ph. Eur., 396 mg/mL; debe considerarse la posibilidad de efecto sobre el sistema nervioso central y otros del alcohol. (Véase Precauciones: Uso Pediátrico). Hepática: Hay evidencia limitada de que la mielotoxicidad del Britaxol pueda exacerbarse en pacientes con bilirrubina sérica total mayor de 2 veces el ULN. Debe tenerse precaución extrema cuando se administre Britaxol a tales pacientes, con reducción de la dosis como se recomienda en Posología. Reacción en el sitio de inyección: Reacciones en el sitio de la inyección, incluyendo reacciones secundarias a extravasación, fueron usualmente moderadas y consistieron en eritema, sensibilidad, decoloración de la piel o hinchazón en el sitio de la inyección. Estas reacciones han sido observadas más frecuentemente con la infusión de 24 horas que con la infusión de 3 horas. Se ha reportado recurrencia de reacciones en la piel en un sitio de extravasación previo después de la administración de Britaxol en un lugar diferente. Eventos más severos tales como flebitis, celulitis, induración, exfoliación de la piel, necrosis y fibrosis han sido reportados. En algunos casos el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió durante una infusión prolongada o fue retardado por una semana a diez días. Un tratamiento específico para reacciones de extravasación es desconocido por el momento. Dada la posibilidad de extravasación, es recomendable observar más de cerca el sitio de infusión por posible infiltración durante la administración del fármaco. Carcinogénesis, mutagénesis, menoscabo de la fertilidad: No ha sido estudiado el potencial carcinogénico del Britaxol. Se ha demostrado que paclitaxel es clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos) e in vivo (prueba de micronúcleo en ratones). Paclitaxel no fue mutagénico en la prueba Ames o en el ensayo CHO/HGPRT sobre mutación de genes. La administración de paclitaxel antes de, y durante el apareamiento, produjo menoscabo de la fertilidad en las ratas machos y hembras en dosis iguales o mayores a 1 mg/kg/día (aproximadamente 0.04 de la dosis humana máxima diaria recomendada, en base a mg/m2). A esta dosis, paclitaxel causó índices reducidos de fertilidad y reproducción, así como embriotoxicidad y fetotoxicidad incrementadas. [Véase Advertencias]. Embarazo: Embarazo categoría D. [Véase Advertencias]. Lactancia materna: No se sabe si el fármaco es excretado en la leche humana. Después de la administración intravenosa de Britaxol marcado con carbono-14, en ratas los días 9 a 10 post-parto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron mayores que en el plasma, y declinaron paralelamente con las concentraciones plasmáticas. Se recomienda que la lactancia sea descontinuada cuando se esté recibiendo la terapia con Britaxol, porque muchos fármacos son excretados a través de la leche humana y por la posibilidad de reacciones adversas serias en los lactantes. Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de Britaxol en pacientes pediátricos no ha sido establecida. Han habido informes de toxicidad (rara vez asociada a muerte) del sistema nervioso central (SNC) en una prueba clínica con pacientes pediátricos en la cual fue infundido Britaxol intravenosamente durante tres horas en dosis que oscilaron entre 350 mg/m2 a 420 mg/m2. La toxicidad es atribuible a la alta dosis de etanol, que es un componente del vehículo de Britaxol, dado durante un corto tiempo de infusión. El uso concomitante de antihistamínicos puede intensificar este efecto. Aunque un efecto directo de paclitaxel no puede ser descartado, las dosis altas usadas en este estudio (más del doble de la dosis de adulto recomendada) deben ser tomadas en cuenta al evaluar la seguridad de Britaxol en este tipo de población. Uso geriátrico: De 2228 pacientes que recibieron Britaxol en ocho estudios clínicos que evaluaron su toxicidad y efectividad en el tratamiento del cáncer ovárico avanzado, carcinoma de mama, o NSCLC, y 1570 pacientes que fueron asignados al azar para recibir Britaxol en el estudio de cáncer de mama adyuvante, 649 pacientes (17%) tenían 65 años o más y 49 pacientes (1%) tenían 75 años o más. En la mayoría de los estudios, la mielosupresión severa fue más frecuente en los pacientes ancianos; en algunos estudios, la neuropatía severa fue más común en los pacientes ancianos. En dos estudios clínicos en NSCLC, los pacientes ancianos tratados con Britaxol tuvieron una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Los estimados de la eficacia parecían similares en los pacientes ancianos y en los pacientes más jóvenes; sin embargo, la eficacia comparativa no puede ser determinada con confianza debido al pequeño número de pacientes ancianos estudiados. En un estudio de tratamiento de primera línea del cáncer ovárico, las pacientes ancianas tuvieron una mediana de supervivencia menor que la de las pacientes más jóvenes, pero ningún otro parámetro de eficacia favorecía al grupo más joven. El cuadro 9 presenta la incidencia de neutropenia Grado IV y neuropatía severa en los estudios clínicos de acuerdo a la edad. Ver Tabla
Sobredosificación: No se conoce un antídoto para las dosis excesivas de Britaxol. Las complicaciones principales que se esperan de una sobredosis podrían comprender depresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosis en pacientes pediátricos puede asociarse a una toxicidad aguda por etanol [véase Precauciones: Uso pediátrico].
Conservación: Estabilidad: Los viales no abiertos de Britaxol (paclitaxel) Solución Inyectable Para Infusión Intravenosa son estables hasta la fecha indicada si son guardados a no más de 30°C en el envase original. Ni la congelación, ni la refrigeración afectan adversamente la estabilidad del producto. Con la refrigeración los componentes en el vial de Britaxol pueden precipitarse, pero se volverán a disolver cuando alcancen la temperatura ambiente, con poco o sin agitamiento. Bajo estas circunstancias no ocurre impacto sobre la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si se nota un precipitado insoluble, deberá ser descartado el vial. Las soluciones para infusión preparadas, tal y como se recomienda, son estables bajo condiciones de temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y luz ambiental hasta 27 horas. Almacenamiento: Almacenar los viales en las cajas originales de cartón a no más de 30°C. Guardar en el empaque original para proteger de la luz.
Presentaciones: Inyectable 30 mg/5 ml: Envase conteniendo 1 vial multidosis. Inyectable 100 mg/17 ml: Envase conteniendo 1 vial multidosis. Inyectable 300 mg/50 ml: Envase conteniendo 1 vial multidosis. Para mayor información comunicarse al Departamento de Información Médica: Fono: 123-0-020-5542; e-mail: informacion.medicasa@bms.com