PRAGMATEN

PRAGMATEN^®

SANOFI-AVENTIS

Fluoxetina

Sistema Nervioso Central : Antidepresivos

	Composición: Cada cápsula contiene: Fluoxetina Clorhidrato 20 mg. Excipientes: Almidón de Maíz; Lactosa Monohidrato; Polividona; Acido Cítrico Anhidro; Estearato de Magnesio; Talco; Almidón Glicolato de Sodio; Dióxido de Titanio; Rojo FD & C N° 40, FD & C Azul N° 1.
	Indicaciones: Trastorno depresivo mayor. Trastorno obsesivo-compulsivo. Bulimia nerviosa.
	Propiedades: Farmacología clínica: Las acciones antidepresivas, antiobsesión-compulsión y antibulímicas de fluoxetina estan supuestamente relacionadas con su acción inhibitoria de la recaptacion de serotonina por parte de las neuronas del SNC. Farmacodinamia: Los estudios que emplearon dosis clínicamente relevantes en el hombre han demostrado que la fluoxetina bloquea la recaptación de serotonina en las plaquetas humanas. Los estudios en animales tambien sugieren que la fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina mucho mas potente que de norepinefrina. Existe la hipótesis que el antagonismo de los receptores muscarinicos, histaminérgicos y adrenérgicos a están asociados con varios efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos clásicos. La fluoxetina se une a estos y a otros receptores de la membrana del tejido cerebral de manera mucho menos potente, in vitro, que lo hacen los farmacos tricíclicos. Farmacocinética: Biodisponibilidad sistémica: En el hombre, luego de una dosis oral única de 40 mg se observan concentraciones plasmaticas maximas de fluoxetina de15 a 55 ng/ml despues de 6 a 8 horas. Los alimentos aparentemente no afectan la biodisponibilidad sistemica de la fluoxetina, aunque estos pueden demorar su absorcion no sustancialmente. Por lo tanto, fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos. Unión a proteínas: En el rango de concentraciones de 200 a 1.000 ng/ml, aproximadamente el 94% de la fluoxetina se fija in vitro a las proteínas séricas humanas, incluyendo la albúmina y la glucoproteina a -1. La interaccion entre la fluoxetina y otras drogas con alta fijación a proteínas no ha sido totalmente evaluada, pero puede ser importante (ver Precauciones). Enantiómeros: La fluoxetina es una mezcla racémica (50/50) de los enantiómeros R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales, ambos enantiómeros son inhibidores específicos y potentes de la recaptación de serotonina con actividad farmacológica esencialmente equivalente. El enantiómero S-fluoxetina es eliminado mas lentamente y es el enantiomero predominante presente en el plasma en estado constante. Metabolismo: La fluoxetina se metaboliza extensamente en el hígado en norfluoxetina y en varios otros metabolitos no identificados. El único metabolito activo identificado, norfluoxetina, se forma por la desmetilación de la fluoxetina. En modelos animales, el S-norfluoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de serotonina y tiene actividad esencialmente equivalente a R- o S-fluoxetina. El R-norfluoxetina es significativamente menos potente que la droga madre en la inhibición de la recaptación de serotonina. La vía primaria de eliminación parece ser el metabolismo hepático a metabolitos inactivos que son luego excretados por el riñón. Consecuencias clínicas relacionadas con el metabolismo y la eliminación: La complejidad del metabolismo de la fluoxetina tiene varias consecuencias que pueden afectar potencialmente el uso clinico de la misma. Variabilidad en el metabolismo: Un subgrupo (aproximadamente 7%) de la población tiene menor actividad de las enzimas del citocromo P4502D6 (CYP2D6) que metabolizan drogas. Dichos individuos son denominados "metabolizadores lentos" de drogas tales como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos triciclicos. En un estudio que incluyó enantiómeros marcados y no marcados administrados como un racemato, estos individuos metabolizaron S- fluoxetina con menor velocidad y asi lograron concentraciones mayores de S-fluoxetina. En consecuencia, las concentraciones de Snorfluoxetina en estado constante fueron mas bajas. El metabolismo de R-fluoxetina en estos metabolizadores lentos parece normal. En comparación con metabolizadores normales, la suma total en estado constante de las concentraciones en plasma de los 4 enantiomeros activos no fue significativamente mayor entre los metabolizadores lentos. Por lo tanto, las actividades farmacodinámicas netas fueron esencialmente las mismas. Vias alternativas, no saturables (no-2D6) contribuyen tambien al metabolismo de la fluoxetina. Esto explica como la fluoxetina logra una concentración en estado constante en lugar de aumentar sin límite. Como el metabolismo de la fluoxetina, al igual que el de varios otros fármacos incluyendo a los antidepresivos tricíclicos y a los selectivos de serotonina, involucra al sistema CYP2D6, el tratamiento concomitante con drogas tambien metabolizadas por este sistema enzimatico (tales como los antidepresivos triciclicos) puede causar interacciones farmacológicas (ver Interacciones Farmacologicas en Precauciones). Acumulación y eliminación lenta: La eliminación relativamente lenta de la fluoxetina (vida media de eliminación de 1 a 3 días luego de la administración aguda y de 4 a 6 días luego de la administración crónica) y su metabolito activo, norfluoxetina (vida media de eliminación de 4 a 16 días luego de la administración aguda y crónica), lleva a una importante acumulación de estas especies activas cuando se utiliza una dosis fija. Luego de administrar 40 mg/dia durante 30 días, se observaron concentraciones plasmáticas de fluoxetina que oscilaron de 91 a 302 ng/ml y de norfluoxetina de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de la fluoxetina fueron mas elevadas que las pronosticadas por los estudios con dosis únicas, debido a que el metabolismo de la fluoxetina no es proporcional a la dosis. Sin embargo, norfluoxetina parece, tener una farmacocinetica lineal. Su vida media terminal promedio luego de una sola dosis fue de 8.6 dias y luego de varias dosis de 9.3 dias. Los niveles en estado constante luego de la administración prolongada son similares a los niveles observados a las 4 - 5 semanas. La vida media de eliminación prolongada de fluoxetina y de norfluoxetina asegura que, aun cuando se interrumpe la administración, la sustancia activa persistira en el organismo durante semanas (dependiendo principalmente de las características individuales de los pacientes, del régimen posológico anterior y de la duración del tratamiento previo al momento de la discontinuación). Esto puede tener potenciales consecuencias cuando se requiere interrumpir el tratamiento o cuando se prescriben drogas que podrian interactuar con la fluoxetina y la norfluoxetina luego de discontinuar fluoxetina. Enfermedad hepática: Como podría predecirse, por ser el hígado el principal sitio del metabolismo, las alteraciones de su funcionamiento pueden afectar la eliminación de fluoxetina. En un estudio realizado en pacientes cirróticos, la vida media de eliminación de la fluoxetina fue prolongada, 7.6 dias en promedio comparada con un rango de 2 a 3 dias observado en individuos sin enfermedad hepática; la eliminación de norfluoxetina también fue prolongada con una duración promedio de 12 dias en pacientes cirróticos comparada con 7 a 9 dias en individuos normales. Esto sugiere que la fluoxetina debe ser utilizada con cuidado en pacientes con enfermedad hepática. Si se administra fluoxetina a pacientes con enfermedad hepática, se debera utilizar una dosis menor o menos frecuente (ver Precauciones). Enfermedad renal: En pacientes con depresión sometidos a diálisis, la administración de 20 mg de fluoxetina 1 vez al día durante 2 meses produjo concentraciones plasmáticas de fluoxetina y de norfluoxetina en estado constante comparables a las observadas en pacientes con función renal normal. Si bien existe la posibilidad que los metabolitos de la fluoxetina excretados por vía renal puedan acumularse en niveles mayores en los pacientes con disfuncion renal severa, no es necesario como rutina utilizar una dosis inferior o menos frecuente en pacientes con deterioro de la función renal (ver Precauciones y Posología). Edad: La disposición de dosis únicas de fluoxetina en adultos mayores sanos (mayores de 65 años) no fue significativamente diferente que en adultos sanos. Sin embargo, dada la prolongada vida media y la disposición no lineal de la droga, un estudio de dosis única no es adecuado para excluir la posibilidad de una farmacocinetica alterada en adultos mayores, particularmente si tienen enfermedades sistémicas o estan recibiendo múltiples medicamentos para el tratamiento de enfermedades concomitantes. Los efectos de la edad sobre el metabolismo de la fluoxetina han sido estudiados en 260 pacientes adultos de edad avanzada (> de 60 años de edad) con depresión y sin otras patologías, quienes recibieron 20 mg de fluoxetina durante 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas combinadas de fluoxetina mas norfluoxetina fueron de 209.3 +- 85.7 ng/ml al final de las 6 semanas. En dichos pacientes de edad avanzada no se observó un patron inusual de eventos adversos asociados con la edad. Toxicología no clínica: No existe evidencia in vitro o in vivo de que el uso de clorhidrato de fluoxetina produzca carcinogénesis, mutagénesis, o alteraciones de la fertilidad en animales. Se ha observado aumento de los fosfolípidos en algunos tejidos en animales inferiores ante la administración crónica de fluoxetina. Se desconoce el significado de este efecto en humanos.
	Posología: Trastorno depresivo mayor: Tratamiento inicial: En adultos, la dosis inicial recomendada es de 20 mg/dia, administrada en la mañana. Se debe considerar el aumento de dosis solo si despues de varias semanas de tratamiento se observa mejoria clinica insuficiente. Las dosis superiores a 20 mg/dia pueden ser administradas en 1 ó 2 tomas, por la mañana y al mediodía, no excediendo 80 mg/día. En población pediátrica (niños ³ 8 años y adolescentes), debido a que en ninos de menor peso se pueden producir niveles plasmáticos mas altos, la dosis de inicio en ellos debe ser de 10 mg/dia. Si despues de varias semanas se observa una respuesta clínica insuficiente la dosis puede ser aumentada a 20mg/dia. En todos los pacientes, considerar que el efecto antidepresivo pleno puede demorar hasta 4 semanas o más. Tratamiento de mantención: Los episodios agudos de Trastorno Depresivo Mayor requieren varios meses o mas de terapia farmacologica sostenida. Se desconoce si la dosis para inducir remisión es identica a la dosis requerida para mantener eutimia. Dosificación diaria: Evaluaciones sistemáticas de fluoxetina en pacientes adultos han mostrado su eficacia en Trastornos Depresivos Mayores por períodos de hasta 50 semanas a una dosis de 20mg/dia (ver Estudios Clinicos). Cambio de pacientes a antidepresivos tricíclicos: Cuando fluoxetina se coadministra o ha sido recientemente discontinuada, la dosis de antidepresivos tricíclicos pueden requerir ser reducidas, y monitorear sus concentraciones plasmaticas temporalmente (ver Interacciones). Cambio de pacientes a o desde Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO): Deberían transcurrir al menos 14 dias entre la discontinuacion de un IMAO y el inicio de terapia con Pragmaten^®. Ademas, deben transcurrir al menos 5 semanas o mas despues de suspender Pragmaten^® antes de comenzar un IMAO (ver Contraindicaciones e Interacciones). Trastorno obsesivo-compulsivo: Tratamiento inicial: En adultos, la dosis inicial recomendada es de 20 mg/día, administrada por la mañana. Esta dosis puede aumentarse luego de varias semanas si se observa una respuesta clínica insuficiente. El efecto terapéutico pleno puede demorarse hasta 5 semanas o más. Dosis superiores a 20 mg/dia pueden administrarse 1 o 2 veces por día, por la mañana y al mediodía. Se recomienda para esta indicación un rango de dosis de 20 a 60 mg/día. La dosis máxima de todas maneras no debe exceder los 80 mg/día. En población pediátrica (niños ³ 7 años y adolescentes), el rango de dosis evaluado en estudios clínicos para esta patología fue de 10 a 60 mg/día. En niños de mayor peso y adolescentes, el tratamiento debería ser iniciado con una dosis de 10 mg/día. Después de 2 semanas, la dosis debería ser incrementada a 20 mg/día. Incrementos adicionales pueden ser considerados varias semanas después si se alcanza mejoria clínica insuficiente. Se recomienda un rango de dosis de 20 a 60 mg/día. En niños de menor peso, el tratamiento debería ser iniciado con una dosis de 10 mg/día. Aumentos adicionales de dosis pueden ser considerados varias semanas después si se alcanza mejoria clínica insuficiente. Se recomienda un rango de dosis de 20 a 30 mg/día. La experiencia con dosis mayores a 20mg/día es mínima, y definitivamente no hay experiencia con mas de 60 mg/día. Tratamiento de mantención: Pese a que no hay estudios que respondan la pregunta de cuanto tiempo debe mantenerse fluoxetina en esta indicacion, considerando que el Trastorno obsesivo-compulsivo es de naturaleza crónica, es razonable considerar la mantencion del tratamiento en un paciente que responde al mismo. De todas maneras, ajustes de dosis deberian hacerse para mantener al paciente en la dosis menor efectiva, y reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento. Bulimia nerviosa: Tratamiento inicial: La dosis recomendada es de 60 mg/día en 1 toma diaria administrada en la mañana. En algunos pacientes es recomendable titular la dosis en varios días hasta alcanzar la dosis recomendada. Dosis superiores no han sido sistemáticamente estudiadas en esta indicacion. Tratamiento de mantención: Se ha demostrado su eficacia en estudios clínicos de hasta 52 semanas de duracion (ver Estudios Clinicos). De todas maneras, los pacientes deben ser reevaluados periodicamente para determinar la necesidad de tratamiento. Posología en poblaciones especiales: Mujeres embarazadas durante III trimestre: Los estudios experimentales en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el desarrollo del embrión, del feto o del curso de la gestación. Los datos en un grupo grande de embarazadas expuestas a fluoxetina no mostraron efectos teratogénicos. Sin embargo, durante el III trimestre de embarazo, neonatos expuestos a SNRIs (inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina) o SSRIs (inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina) hacia fines del III trimestre han desarrollado complicaciones que requirieron hospitalización prolongada, soporte ventilatorio y alimentación por sonda. Se debe considerar la disminución gradual de Pragmaten^® en el III trimestre de embarazo (ver Uso en Poblaciones Especificas). Pacientes geriátricos: Una dosis mas baja o menos frecuente deberia ser considerada. Se debe tener precaución al aumentar la dosis (ver Uso en Poblaciones Especificas). Pacientes con daño hepático: Se debe considerar una dosis menor o menos frecuente en presencia de disfuncion hepática grave o en pacientes con medicación concomitante con posibles interacciones con fluoxetina (ver Farmacologia Clinica y Uso en Poblaciones Especificas). Pacientes con daño renal: generalmente no requieren ajustes especiales. Enfermedades concomitantes: Los pacientes con enfermedad concurrente o con medicamentos concomitantes múltiples pueden requerir ajustes de dosis (ver Uso en Poblaciones Específicas y Advertencias y Precauciones). Discontinuación del tratamiento: Se ha reportado la aparicion de síntomas asociados con la discontinuación del tratamiento con fluoxetina, SNRIs y SSRIs (ver Advertencias y Precauciones).
	Efectos Colaterales: Los efectos indeseados iniciales pueden disminuir en intensidad y frecuencia al continuar el tratamiento y generalmente no llevan al cese de la terapia. Los siguientes efectos adversos estan asociados con fluoxetina y otros inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (SSRIs). Síndrome serotonínérgico o síndrome neuroléptico maligno: Estas reacciones potencialmente letales han sido observadas con SNRIs y SSRIs por si solas - incluyendo fluoxetina - y particularmente con el uso concomitante de serotoninergicos (incluyendo triptofanos, triptanos) y medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAOs), o con antipsicoticos u otros antagonistas de la dopamina. Los síntomas del Síndrome Serotonínérgico pueden incluir cambios en el status mental (agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (taquicardia, PA lábil, hipertermia) alteraciones neuromusculares (hiper-reflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea). En sus formas mas severas, puede ser similar a un Síndrome neuroléptico maligno, el cual incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con rápida fluctuación de signos vitales, y cambios en el status mental. La aparición de estos síntomas debe ser vigilada, y en caso de aparecer, el tratamiento con fluoxetina debe discontinuarse. El uso de Pragmaten con IMAOs esta contraindicado (ver Contraindicaciones e Interacciones Farmacologicas). El uso de Pragmaten con agonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina esta permitido, recomendandose observacion cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y aumentos de dosis (ver Interacciones Farmacologicas). El uso de Pragmaten con precursores de la serotonina no esta recomendado (ver Interacciones Farmacologicas). El uso de Pragmaten y cualquier agente serotoninérgico o antidopaminérgico, incluyendo antipsicóticos, debe ser discontinuado inmediatamente ante la aparición de los síntomas descritos, debiéndose iniciar tratamiento sintomatico de soporte. Reacciones alérgicas: La aparición de rash y/o urticaria asociado a signos y síntomas sistemicos han sido reportados en pacientes a los que se les administró fluoxetina. Estos incluyen fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, síndrome del tunel carpiano, distress respiratorio, linfadenopatias, proteinuria y elevacion leve de las transaminasas. La mayoría de los pacientes mejoro rápidamente tras la discontinuación de fluoxetina y/o tratamiento con antihistamínicos o corticoides, y todos los pacientes se recuperaron completamente. Desde la introducción de la fluoxetina, reacciones sistémicas posiblemente relacionadas a vasculitis o sindrome similar a lupus se han desarrollado en pacientes con rash. Estas reacciones son raras, pudiendo involucrar pulmón, riñón o hígado. Se ha reportado incluso muerte asociada a estas reacciones. Reacciones anafilactoideas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, laringoespasmo y urticaria han sido reportados. Han sido descritos raramente reacciones pulmonares, incluyendo procesos inflamatorios y fibrosis. El síntoma de presentación de esos casos es la disnea. Se desconoce si estas reacciones sistémicas o el rash tienen una causa subyacente común o se deben a procesos etiopatogénicos distintos. No se ha identificado un proceso inmunológico subyacente. Por lo tanto, se debe interrumpir el tratamiento con fluoxetina cuando se presente una erupción cutánea u otro fenomeno aparentemente alérgico para el que no se haya identificado otra etiología posible. Hemorragias: Existen casos publicados que relatan episodios de sangrado en pacientes tratados con farmacos que interfieren con la recaptación de serotonina. Estudios epidemiológicos han mostrado una asociación entre este tipo de fármacos y hemorragia gastrointestinal con el uso concomitante con AINEs, aspirina, warfarina u otras drogas que afectan la coagulación. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de sangrado asociado con el uso de estos fármacos. Hiponatremia: Se han reportado casos de hiponatremia, algunos como resultado de Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (incluso con sodio sérico menor de 110 mmol/l). La mayoría de estos casos se presento en pacientes de edad avanzada, en quienes usaban diuréticos o estaban previamente depletados de volúmen. Los síntomas de presentación incluyen cefalea, dificultad en concentración, fallas en la memoria, confusión, debilidad y desequilibrio en la marcha, lo que podría provocar caída de los pacientes. Casos mas severos se asocian con alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte. Se debe pensar en discontinuar el tratamiento con fluoxetina en pacientes con hiponatremia sintomática e instaurar intervención médica apropiada. Ansiedad e insomnio: ansiedad, nerviosismo o insomnio fueron reportados como eventos adversos de frecuente aparicion asociados al tratamiento con fluoxetina en las distintas indicaciones. Alteraciones del apetito y peso: Una pérdida significativa de peso y anorexia, especialmente en pacientes depresivos o bulímicos con peso inicial bajo, pueden ser efectos indeseables del tratamiento con fluoxetina. La frecuencia de anorexia (disminución del apetito) es reportada en 11% de pacientes tratados con fluoxetina por trastorno depresivo mayor, 17% en aquellos tratados por trastorno obsesivo- compulsivo y 8% en los tratados por bulimia nerviosa. La pérdida de peso en estos estudios fue no relevante y en reducido número de pacientes. Solamente en raros casos fue necesario discontinuar el tratamiento como consecuencia de estos. Se deben vigilar las alteraciones del apetito y la eventual pérdida de peso. Otras reacciones adversas: Generales: calofríos, fotosensibilidad; muy rara vez necrólisis tóxica epidermica (sindrome de Lyell). Aparato digestivo: disfagia, gastritis, gastroenteritis, melena, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera esofagica, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, náusea, vómito, dispepsia, alteraciones del gusto, constipación, sequedad de boca. Rara vez se han reportado pruebas hepáticas anormales. Muy rara vez hepatitis idiosincrática. Sistema respiratorio: faringitis, disfonía, edema laringeo. Sistema nervioso: cefalea, alteraciones del sueño (ej. sueños anormales, insomnio); mareos, anorexia, fatiga (incluyendo somnolencia, astenia); euforia, movimientos anormales/temblor (incluyendo espasmos musculares, ataxia, síndrome bucogloso, mioclonus); convulsiones e inquietud psicomotora. Alucinaciones, reacción maníaca, confusión, agitación, ansiedad y síntomas asociados (ej. nerviosismo), alteración de la concentración o del proceso de pensamiento (incluyendo despersonalización); ataques de pánico (estos síntomas pueden ser debido a enfermedad subyacente). Sistema urogenital: alteraciones de la micción (incluyendo frecuencia urinaria); priapismo/ erección prolongada, disfunción sexual (incluyendo disminución de la líbido, disminución o ausencia de eyaculación, anorgasmia, impotencia), galactorrea. Piel y anexos: equimosis, petequias, purpura. Órganos de los sentidos: alteraciones del gusto, midriasis. Misceláneos: alopecia, bostezos, visión anormal (incluyendo visión borrosa, midriasis), sudoración, vasodilatacion, artralgia, mialgia, hipotensión postural, equimosis. Rara vez se ha informado otras manifestaciones hemorragicas (ej. hemorragias ginecológicas, sangrado gastrointestinal, y de mucosas). Experiencia post-marketing: Las siguientes son reacciones adversas identificadas posterior a la aprobación de uso de fluoxetina. Debido a que estas se originan del reporte voluntario desde una población de tamaño incierto, es difícil evaluar su verdadera frecuencia o relación a la exposición del fármaco, pero son incluídas debido a su seriedad: anemia aplástica, fibrilación auricular, catarata, accidente cerebrovascular, ictericia colestásica, diskinesia, neumonia eosinofilica, necrolisis epidérmica, eritema multiforme, eritema nodoso, dermatitis exfoliativa, ginecomastia, paro cardíaco, falla/necrosis hepática, hiperprolactinemia, hipoglicemia, anemia hemolitica inmune, falla renal, alteraciones del movimiento, neuritis óptica, pancreatitis, pancitopenia, embolismo pulmonar, hipertensión pulmonar, prolongación del segmento QT, síndrome de Steven-Johnson, trombocitopenia, púrpura trombocitopenica, taquicardia ventricular (incluyendo torsades de pointes), hemorragias vaginales y comportamiento violento.
	Contraindicaciones: El uso de Pragmaten esta contraindicado en o en asociación con: Hipersensibilidad a la fluoxetina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (ver Interacciones Farmacológicas). Pimozida (ver Interacciones Farmacológicas). Tioridazina (ver Interacciones Farmacológicas).
	Advertencias: Empeoramiento clínico y riesgo suicida: Los pacientes con trastorno depresivo mayor, tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideación y comportamiento suicida o cambios inusuales en el comportamiento, independientemente si están tomando o no antidepresivos, y este riesgo puede mantenerse hasta que ocurra una remisión significativa del cuadro. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de otros trastornos psiquiátricos. Ha existido una preocupación de larga data que los antidepresivos pueden tener un rol en la inducción de empeoramiento de la depresión y la emergencia de suicidalidad en ciertos pacientes durante las fases tempranas de tratamiento. El análisis de estudios a corto plazo de medicamentos antidepresivos (SSRIs y otros) comparados con placebo mostró que estos medicamentos aumentaban el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida en niños, adolescentes y adultos jóvenes (18-24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. Este incremento no se observo en adultos mayores de 24 años. Por otra parte, se observo una reducción de este riesgo en estudios en adultos de 65 anos o mayores. Sin embargo, en los estudios de pacientes en edad pediátrica no se registraron suicidios. Los suicidios que ocurrieron en los estudios de pacientes en edad adulta no alcanzaron significación estadística. Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende a usuarios por más largo plazo de medicamentos antidepresivos. síntomas como ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, comportamiento hostil, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos tratados con antidepresivos por trastorno depresivo mayor así como para otras indicaciones, psiquiatritas o no psiquiatritas. Aunque una relación causal entre la emergencia de estos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la emergencia de impulsos suicidas no ha sido establecida, se cree que estos síntomas podrían anteceder a la emergencia de suicidalidad. Se debería considerar el cambio de tratamiento, incluso la discontinuación del mismo, en pacientes cuya depresión sigue empeorándose o experimentan la aparición de suicidalidad o síntomas que pueden ser precursores de empeoramiento de la depresión o suicidalidad, especialmente si los síntomas son severos, de inicio abrupto o no eran parte de los síntomas de presentación del paciente. Si la decisión es discontinuar el tratamiento, los medicamentos deben ser retirados en forma gradual. El retiro abrupto puede llevar al desarrollo de otros síntomas (ver Advertencias y Precauciones). Los familiares, los encargados del cuidado de los pacientes, y los mismos pacientes en tratamiento con antidepresivos para cualquier indicación, deben estar instruidos respecto a vigilar diariamente la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento u otros síntomas ya descritos, así como la emergencia de suicidalidad, y que reporten tales síntomas inmediatamente al personal de salud correspondiente. Las prescripciones de Pragmaten^® deberían realizarse en cantidades acordes a la conducta del paciente, en orden a evitar el riesgo de sobredosis. Síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno: Estas reacciones potencialmente letales han sido observadas con SNRIs y SSRIs por si solas - incluyendo fluoxetina - y particularmente con el uso concomitante de serotoninergicos (incluyendo triptofanos, triptanos) y medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAOs), o con antipsicoticos u otros antagonistas de la dopamina (ver Efectos colaterales). Trastornos bipolares y activación de la manía/hipomanía: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. El tratamiento de este trastorno con antidepresivos podría desencadenar un episodio maniaco/mixto. Por lo tanto, todo paciente con síntomas depresivos debería ser investigado cuidadosamente buscando la presencia de trastorno bipolar. Esto debería incluir una historia psiquiatrica detallada, incluyendo la historia familiar de suicidios, Trastorno Bipolar y depresión. manía/hipomanía fue reportada en un bajo porcentaje de pacientes tratados con fluoxetina. También se ha reportado activación de la manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con desordenes afectivos mayores tratados con otros agentes antidepresivos. Por lo tanto, todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deberían ser monitoreados apropiadamente y vigilados cercanamente respecto a empeoramiento clínico, pensamiento y comportamiento suicida, y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los meses iniciales del tratamiento, o en el momento de cambios de dosis (aumentos o disminuciones). Convulsiones: Como con otros antidepresivos, fluoxetina debe ser administrada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. El uso de fluoxetina en estos pacientes debería ser iniciado con cuidado. El tratamiento debe ser discontinuado si un paciente presenta convulsiones o aumenta la frecuencia de estas. Hemorragias: Existen casos publicados que relatan episodios de sangrado en pacientes tratados con fármacos que interfieren con la recaptacion de serotonina. Estudios epidemiológicos han mostrado una asociación entre este tipo de fármacos y hemorragia gastrointestinal con el uso concomitante con AINEs, aspirina, warfarina u otras drogas que afectan la coagulación. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de sangrado asociado con el uso de estos fármacos. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: Si bien la experiencia clínica con fluoxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada, se debe tener precaución al administrar fluoxetina a pacientes con enfermedades que puedan afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. En infarto agudo al miocardio reciente o enfermedad cardiaca inestable, se aconseja precaución. En pacientes con cirrosis hepática, la eliminación de fluoxetina y de su metabolito activo la norfluoxetina esta disminuida, aumentando por lo tanto, sus vidas medias. Por este motivo, debería administrarse una dosis menor o menos frecuente a pacientes cirróticos. En pacientes con insuficiencia renal severa, fluoxetina debe administrarse con precaución no obstante la eliminación inalterada por orina es una ruta menor. En pacientes diabéticos, fluoxetina puede alterar el control glicemico. Se ha observado hipoglicemia durante el tratamiento con fluoxetina e hiperglicemia después de la suspensión del medicamento. La administración concomitante con otros medicamentos puede hacer necesario el ajuste de la dosificación de insulina y/o hipoglicemiantes orales al iniciar o suspender el tratamiento con fluoxetina. La administración de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) junto a inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina puede producir aumento de los efectos serotoninergicos al administrar, como ocurre en el síndrome serotoninergico. Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: como cualquier medicamento psicoactivo, Pragmaten puede afectar el juicio, el pensamiento o la habilidad motriz, y en consecuencia, se debe recomendar cautela a los pacientes que operan maquinarias peligrosas - incluyendo automóviles - hasta que se tenga una certeza razonable de que el tratamiento no esta afectando de manera adversa. Vida media de eliminación prolongada: Debido a la vida media de eliminación prolongada de fluoxetina y su metabolito activo, los cambios en la dosis no se verán reflejados en sus concentraciones plasmáticas por varias semanas, afectando su titulacion y la discontinuación del tratamiento. Esto tiene potenciales consecuencias cuando se discontinua el medicamento o cuando se prescriben medicamentos que pueden interactuar con fluoxetina o norfluoxetina luego de la discontinuación del medicamento (ver Farmacología clínica). Discontinuación de tratamiento: Se reportaron reacciones adversas con relación a la discontinuación de fluoxetina, SNRIs y SSRIs, particularmente cuando la suspensión del tratamiento fue abrupta. Estos fueron animo disforico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (ej. parestesias tales como sensación de golpes eléctricos), ansiedad, confusión, cefalea, letárgica, labilidad emocional, insomnio e hipomanía. Aunque generalmente son autolimitadas, se reportaron casos serios. Los pacientes deben ser vigilados al discontinuar el tratamiento. Se recomienda una reducción gradual de dosis de fluoxetina, en vez de una reducción abrupta. Si los síntomas son intolerables, se debe considerar reiniciar el tratamiento, para posteriormente iniciar el retiro más gradual.
	Precauciones: Uso en poblaciones específicas: Embarazo y lactancia: Embarazo: Categoría C. Los estudios experimentales en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el desarrollo del embrión, del feto o del curso de la gestación. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen las posibles respuestas en el ser humano, este medicamento no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique los riesgos potenciales para el feto. Los datos en un grupo grande de embarazadas expuestas a fluoxetina no mostraron efectos teratogenicos. El uso de Pragmaten^® durante el último trimestre del embarazo o cercano al parto debe ser con precaución, ya que se ha observado en los recién nacidos distress respiratorio, cianosis, apnea, convulsiones, alteraciones de la termorregulación, dificultad en la alimentación, vómitos, hipoglicemia, hipotonía, hipertonía, hiper-reflexia, temblores, inquietud y llanto persistente. Estos síntomas pueden ser efecto toxico serotoninergico directo o de síndrome de privación. El tiempo y duración de estos síntomas están relacionados con la vida media de fluoxetina (4-6 días) y de su metabolito activo, norfluoxetina (4-16 días). Lactancia: fluoxetina se excreta en la leche materna y puede causar efectos adversos en los nov, por lo tanto no se recomienda amamantar. Población pediátrica: La eficacia y seguridad de Pragmaten no ha sido establecida en menores de 8 anos para el trastorno depresivo mayor, ni en menores de 7 años para el trastorno obsesivo-compulsivo. El perfil de reacciones adversas agudas y de largo plazo en esta población es similar al de adultos. Se recomienda el monitoreo regular frente a la aparición de manía/hipomanía. Se recomienda el monitoreo periódico de talla y peso en la población pediátrica que recibe fluoxetina basado en hallazgos de ciertos estudios clínicos, no confirmados directamente en estudios clínicos de largo plazo. Uso geriátrico: No se observaron diferencias en eficacia o seguridad, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad a fluoxetina. Se ha asociado aparición de hiponatremia en este grupo de pacientes. Insuficiencia hepática: En sujetos cirróticos se ha observado disminución del clearance de fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina, con el consiguiente aumento en sus vidas medias. En estos pacientes se recomiendan dosis inferiores o menos frecuentes. Se recomienda precaución al usar fluoxetina en pacientes con condiciones que pueden afectar su metabolismo (ver Farmacología Clínica). Abuso y dependencia: Fluoxetina no ha sido sistemáticamente estudiada en animales o humanos, en su potencial abuso, tolerancia o dependencia física. Aunque la experiencia clínica pre marketing no mostró tendencias con relación a estos temas, no es posible predecir en base a lo anterior si puede ser mal empleada y/o abusada una vez lanzada al mercado. Consecuentemente, los médicos deberían evaluar su uso en pacientes con historia de abuso de medicamentos y buscar signos de este (ej. desarrollo de tolerancia, aumentos de dosis, comportamiento anormal).
	Interacciones Medicamentosas: Como otras drogas, el potencial de interacción por medio de varios mecanismos (ej. Inhibición o potenciación farmacodinámica o farmacocinética) es una posibilidad. Inhibidores de la monoamino oxidasa: existen informes de reacciones severas, en ocasiones fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonias, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y cambios del estado mental que incluyen agitación extrema que progresa al delirio y coma) en pacientes que reciben fluoxetina combinada con inhibidores de la monoamino oxidasa (lMAO) y en pacientes que recientemente discontinuaron el uso de fluoxetina y luego iniciaron tratamiento con un IMAO. Algunos casos se presentaron con características similares al síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, la fluoxetina no debe usarse combinado con un IMAO ni durante los 14 días, como mínimo, siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO (ver Contraindicaciones). Debido a que las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal son muy prolongadas, se deberá esperar por lo menos 5 semanas (o quizás mas tiempo), después de suspender fluoxetina para iniciar tratamiento con un IMAO, especialmente si la fluoxetina ha sido prescripta en forma crónica y/o a dosis mas elevadas (ver Farmacología Clínica). Medicamentos que actúan a nivel del SNC: Se recomienda precaución ante el uso concomitante de fluoxetina y estos medicamentos. Se debe considerar iniciar tratamientos a dosis mas bajas, utilizar regimenes de dosificación conservadores y vigilancia del estado clínico. Fármacos serotoninérgicos: Basado en el mecanismo de acción de los SNRIs y SSRIs y el potencial de síndrome serotoninergico, se recomienda precaución cuando Pragmaten se coadministra con otras drogas que pueden afectar el sistema de neurotransmisores serotoninergicos, tales como triptanos, linezolid, litio, tramadol, o la Hierba de San Juan (ver Advertencias y Precauciones). El uso de fluoxetina con SNRIs, SSRIs o triptofanos no se recomienda. Triptanos: Escasos reportes post marketing de síndrome serotoninérgico con uso de SSRIs (ej: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o citalopram) y un triptano (ej. sumatriptan). En caso de ser necesario su uso concomitante, se recomienda observación cercana, particularmente durante el inicio del tratamiento o en relación a aumentos de dosis. Triptofano: El uso concomitante de fluoxetina y triptofanos no es recomendado. Ha habido reportes de síndrome serotoninergico con la administración de fluoxetina en combinación con triptofano o litio. Las reacciones adversas, incluyeron agitación, irritabilidad y distress gastrointestinal. Drogas que afectan la hemostasis (AINES, ácido acetilsalicílico, etc.): La serotonina liberada por las plaquetas juega un rol importante en la hemostasis. Estudios epidemiológicos de diseño caso-control y de cohorte han demostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptacion de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal; también han demostrado que el uso concomitante de AINEs o ácido acetil salicílico potencia el riesgo de sangrado. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre el uso de estas drogas junto con fluoxetina. Terapia electroconvulsiva (TEC): No existen estudios clínicos que establezcan el beneficio del uso combinado de TEC y fluoxetina. Ha habido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes tomando fluoxetina que estaban recibiendo terapia electroconvulsiva, por lo que se recomienda precaución. Efectos potenciales de la coadministración de drogas fuertemente unidas a las proteínas plasmáticas: Debido a que la fluoxetina se une firmemente a las proteínas plasmáticas, la administración de fluoxetina a un paciente que este tomando otro medicamento que también se una fuertemente a las proteínas (ej. warfarina, digoxina), puede causar un cambio en las concentraciones plasmáticas de cualquiera de ellos. Otras Interacciones Medicamentosas: Pimozida: no usar junto con fluoxetina por riesgo de interacción o prolongación QTc. Tioridazina: no debe administrase junto con fluoxetina por el riesgo potencial de alza de los niveles plasmáticos de tioridazina, y por producir prolongación del intervalo QTc, lo que esta asociado a arritmias ventriculares graves. No usar tioridazina por un mínimo de 5 semanas de discontinuado el tratamiento con fluoxetina. Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Debido a que la fluoxetina tiene el potencial de inhibir la isoenzima del citocromo CYP2D6, la terapia con medicamentos que son metabolizados primordialmente por este sistema enzimático -como los antidepresivos triciclitos y otros antidepresivos serotonina-selectivos- y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el limite inferior del rango de dosificación si el paciente esta recibiendo fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. De manera alternativa, la adición de fluoxetina al régimen de tratamiento de un paciente que ya esta recibiendo un medicamento metabolizado por el CYP2D6 incrementa la posibilidad de que haya necesidad de reducir la dosis del medicamento original. Los medicamentos con un índice terapéutico estrecho son los de mayor preocupación (ej.: flecainida, encainida, vinblastina, carbamazepina y los antidepresivos triciclitos). Antidepresivos tricíclicos: En 2 estudios realizados en pacientes que recibían imipramina y desipramina, los niveles plasmáticos de ambas aumentaron de 2 a 10 veces cuando se administro fluoxetina concomitantemente. Esta interacción puede persistir durante tres semanas o mas luego de haber discontinuado la fluoxetina. Por lo tanto, la dosis de antidepresivos triciclitos debería reducirse y sus concentraciones plasmáticas monitorearse cuando se coadministra fluoxetina o ha sido recientemente discontinuada. Antipsicóticos: Algunos datos sugieren una posible interacción farmacodinámica o farmacocinética entre SSRIs y antipsicoticos. Se ha observado elevación de los niveles de haloperidol y clozapina en pacientes que concomitantemente recibían fluoxetina. Anticonvulsivantes: Pacientes en dosis estables de fenitoina y carbamazepina han desarrollado niveles elevados de concentraciones de anticonvulsionantes así como toxicidad luego del inicio de tratamiento con fluoxetina. Litio: Ha habido reportes de tanto elevación como disminución de los niveles de litio cuando es usado concomitantemente con fluoxetina. Se han reportado casos de toxicidad por litio y aumento de los efectos serotoninergicos. Los niveles de litio deben ser monitoreados cuando se administra junto a fluoxetina. Alcohol: no se recomienda la combinación entre alcohol con otros inhibidores de la recaptacion de serotonina pese a que en pruebas formales no se ha demostrado un aumento de los niveles de alcohol o mejoría de sus efectos. Alteraciones del metabolismo: Debido a la presencia de lactosa en la formula, las cápsulas están contraindicadas en pacientes con deficiencia a la lactosa, galactosemia o síndrome de mala absorción a glucosa o galactosa.
	Sobredosificación: Casos de sobredosis aislada de fluoxetina habitualmente son de curso leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náuseas, vómitos, convulsiones, disfunciones cardiovasculares que van desde el rango de asintomáticas a arritmias, paro cardíaco, disfunciones pulmonares y signos de alteraciones del SNC que van del rango de excitacion al coma. Muerte debido a sobredosis aislada de fluoxetina ha sido extremadamente rara. El tratamiento debe consistir en aquellas medidas generales empleadas en el manejo de sobredosis con cualquier droga efectiva en el manejo de un desorden depresivo. Se debe asegurar adecuada vía aérea, oxigenación y ventilacion. Es recomendable monitorear los signos vitales y el ritmo cardíaco conjuntamente con otras medidas generales sintomáticas y de sostén. No se recomienda inducción de émesis. Si es cercano a la ingestión, o en pacientes sintomáticos se puede realizar lavado gástrico con sonda orogástrica y con adecuada protección de la vía aérea. . Se debe administrar carbón activado el cual puede administrarse con sorbitol. Debido al gran volúmen de distribución de la fluoxetina, la diuresis forzada, dialisis, hemoperfusión o transfusión de recambio, probablemente no tengan valor alguno.. No se conoce antídoto especifico para fluoxetina. Pacientes que hayan ingerido fluoxetina y tomen grandes cantidades de antidepresivos tricíclicos requieren especial precaución. En este caso, la acumulación del tricíclico y/o un metabolito activo puede aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente significativas y aumentar el tiempo necesario de observacion clinica. En base a la experiencia en animales, que puede no ser relevante en humanos, convulsiones inducidas por fluoxetina que no cedieron en forma espontanea pueden responder a diazepam. En el manejo de la sobredosis, se debe considerar la posibilidad de que esten involucradas múltiples drogas. El médico debe considerar contactar a los centros de información toxicológicos para información adicional sobre el manejo de sobredosis.
	Presentaciones: Envases conteniendo 30 cápsulas.