XIGRIS®

ELI LILLY

Drotrecogin Alfa

Sangre : Anticoagulantes Antitrombóticos

Composición: Xigris® 5 mg: Cada vial contiene: Drotrecogina Alfa (activada) 5.0 mg. Excipientes (cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarosa) c.s.p. Xigris® 20 mg: Cada vial contiene: Drotrecogina Alfa (activada) 20 mg. Excipientes (cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarosa) c.s.p.
Descripción: Xigris, drotrecogina alfa (activada) es una forma recombinante de Proteína C Activada humana. Una línea celular humana establecida que posee el ADN complementario para el zymógeno inactivo de la Proteína C humana, secreta la proteína en el medio de fermentación. La fermentación se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene el antibiótico sulfato de geneticina. El sulfato de geneticina no es detectable en el producto final. La Proteína C humana es activada enzimáticamente mediante el clivaje con trombina y posteriormente purificada. Drotrecogina alfa (activada) es una proteasa serina que contiene la misma secuencia de aminoácidos que la Proteína C Activada obtenida del plasma humano. Drotrecogina alfa (activada) es una glicoproteína de un peso molecular de aproximadamente 55 kilodaltons, que consiste en una cadena pesada y una cadena liviana unidas por un enlace disulfuro. Drotrecogina alfa (activada) y la Proteína C Activada obtenida de plasma humano tienen sitios de glicosilación idénticos, aunque existen algunas diferencias en las estructuras de glicosilación. Xigris se presenta como un polvo liofilizado estéril, de color blanco a blanquecino para infusión I.V.
Indicaciones: Xigris está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis severa (sepsis asociada con disfunción orgánica aguda) con falla orgánica múltiple y con alto riesgo de muerte cuando se adiciona al mejor standard de cuidado. Un tratamiento con Xigris (drotrecogina alfa -activada-) reduce la mortalidad en pacientes con sepsis severa. No se ha establecido la eficacia en pacientes adultos con sepsis severa y bajo riesgo de muerte. No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con sepsis severa.
Propiedades: Farmacología clínica: Farmacología general: La sepsis severa, definida como sepsis asociada con una disfunción orgánica aguda, es el resultado de una respuesta inflamatoria y pro-coagulante generalizada del huésped ante una infección. Las respuestas inflamatorias y pro-coagulantes a la infección están estrechamente relacionadas. Las citokinas pro-inflamatorias (por ej.: factor de necrosis tumoral, interleukina-I) son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis mientras que la trombina pro-coagulante es capaz de estimular múltiples vías inflamatorias. La Proteína C Activada es un modulador importante de esta respuesta sistémica del huésped a la infección. Mecanismo de acción: Xigris es una versión recombinante de la Proteína C natural activada del plasma, de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula. La Proteína C Activada es un regulador crucial de la coagulación. La Proteína C Activada ejerce un efecto antitrombótico al inhibir los Factores Va y VIIIa, de modo tal que regula la coagulación proporcionando una retroalimentación negativa. La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante en la fisiopatología de la sepsis severa. Asimismo, la Proteína C Activada es un importante modulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas. Los datos in vitro indican que la Proteína C Activada, a concentraciones supra-terapéuticas, tiene una acción profibrinolítica indirecta a través de su capacidad para inhibir al inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1). Datos in vitro indican que la Proteína C Activada ejerce un efecto antiinflamatorio limitando la respuesta quimiotáctica de las citokinas inflamatorias de los leucocitos, un proceso inhibitorio mediado por el receptor de la Proteina C Activada de la superficie celular del leucocito. Además, los datos in vivo usando dosis terapéuticas de Proteina C Activada muestran interacciones reducidas entre los leucocitos y el endotelio microvascular. Otras funciones de los leucocitos, como la fagocitosis bacteriana, no son afectadas. Farmacodinamia: En 2 estudios clínicos controlados con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis simple de endotoxina I.V., la Proteína C Activada no inhibió la respuesta temprana de la citokina (medida por TNF, IL-1, IL-6, IL-8) a la endotoxina. En un estudio clínico, la Proteína C Activada previno el desarrollo de endotoxinas inducidas por hipotensión. En un estudio clínico controlado con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis simple de endotoxina intra-pulmonar, la Proteína C Activada no inhibió la respuesta temprana de la citokina a la endotoxina pero si disminuyó la acumulación de neutrófilos en el espacio alveolar.La Proteína C Activada no redujo la elevación, inducida por endotoxina, de los niveles del activador del plasminógeno (PAI-1) en ninguno de los 3 estudios clínicos controlados con placebo en sujetos sanos. En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis severa, Xigris ejerció un efecto antitrombótico por limitación de la generación de trombina y mejoró la coagulopatía asociada a la sepsis, como se mostró por una mejora más rápida en los marcadores de la coagulación y la fibrinolisis. Xigris provocó un descenso más rápido de los marcadores de trombosis como el dímero-D, protrombina F1.2 y en los niveles de trombina-antitrombina así como un incremento más rápido de los niveles de Proteína C y antitrombina. Xigris también restableció el potencial fibrinolítico endógeno, evidenciado por una tendencia más rápida a la normalización de los niveles de plasminógeno y un descenso más rápido en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-I. Adicionalmente, pacientes con sepsis severa tratados con Xigris tuvieron un descenso más rápido de los niveles de interleuquina-6, un marcador global de la inflamación, consistente con la reducción de la respuesta inflamatoria. Comparado con placebo, la Proteína C Activada no tuvo efectos sobre los niveles de TNF, IL-1, IL-8 e IL-10. Farmacocinética en humanos: Xigris y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por inhibidores endógenos de la proteasa, pero el mecanismo por el que se aclaran del plasma es desconocido. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos y pacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección (< 5 ng/ml) y no influyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa (activada). En individuos sanos, más del 90% de las condiciones del estado de equilibrio se alcanzan en las dos horas siguientes al comienzo de una perfusión I.V. continua de Xigris. Siguiendo a la finalización de la perfusión, el descenso en plasma de las concentraciones de Xigris es bifásico y se compone de una fase rápida inicial (t1/2= 13 minutos) y una segunda fase más lenta (t1/2 =1.6 horas). La corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80% del área bajo la curva de la concentración de plasma y gobierna la rápida acumulación inicial de las concentraciones de la drotrecogina alfa (activada) plasmáticas hacia el estado de equilibrio. Las concentraciones en plasma de drotrecogina alfa (activada) en el estado de equilibrio son proporcionales a la tasa de perfusión dentro de unos rangos de perfusión entre 12 µg/kg/hora y 48 µg/kg/hora. La concentración plasmática media de Xigris en el estado de equilibrio en sujetos sanos que recibieron 24 µg/kg/hora fue de 72 ng/ml. En pacientes con sepsis grave, la perfusión de Xigris entre 12 µg/kg/hora y 30 µg/kg/hora produjo rápidamente concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio que eran proporcionales a las tasas de perfusión. En el estudio Fase 3, la farmacocinética de Xigris se evaluó en 342 pacientes con sepsis grave a los que se administró una perfusión continua de 24 µg/kg/hora durante 96 horas. La farmacocinética de Xigris se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática de estado de equilibrio en las dos horas siguientes al comienzo de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo del límite de detección, más allá de las dos horas siguientes a la finalización de la perfusión, sugiriendo la rápida eliminación de Xigris de la circulación sistémica. El clearance plasmático de Xigris fue aproximadamente de 41.8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28.1 l/hora en sujetos sanos. En pacientes con sepsis severa, el clearance plasmático de Xigris estuvo significativamente disminuido por la alteración renal o disfunción hepática, la magnitud de tales diferencias (< 30%) no justifica un ajuste en la dosis. Poblaciones especiales: En pacientes adultos con sepsis severa, se detectaron pequeñas diferencias en el clearance plasmático de Xigris con respecto a la edad, sexo, disfunción hepática o disfunción renal. Sobre la base de estos factores solos o combinados, no se requiere ajuste de la dosis (ver Precauciones). Enfermedad renal en estadio final: los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requerían terapia de reemplazo renal crónica, fueron excluidos del estudio de Fase 3. En pacientes sin sepsis que eran sometidos a hemodiálisis (n=6), el clearance plasmático (promedio ± SD) de Xigris administrado en los días que no se realizaba diálisis fue de 30 ± 8 L/h. El clearance plasmático de Xigris fue de 23 ± 4 L/h. en pacientes sin sepsis que recibían diálisis peritoneal (n=5). Estas tasas de clearance no difirieron significativamente de las observadas en pacientes sanos (28 ± 9 L/h.) (n=190). Pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con sepsis severa (ver Indicaciones y Posología), por lo tanto no pueden hacerse recomendaciones posológicas. La farmacocinética de una dosis de 24 µg/kg/hr de Xigris parece ser similar en pacientes pediátricos y adultos con sepsis severa. Interacciones con otros medicamentos: No se han llevado a cabo estudios formales sobre interacciones con otros medicamentos. Estudios clínicos: La eficacia de Xigris ha sido estudiada en un ensayo clínico internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo (PROWESS) realizado en 1690 pacientes con sepsis severa. La sepsis severa se define como sepsis asociada con disfunción orgánica aguda. Los pacientes con diagnostico clínico de sepsis severa tenían a) infección conocida o sospechada, b) evidencia clínica de respuesta sistémica a la infección incluyendo fiebre o hipotermia, leucopenia o leucocitosis, taquicardia y taquipnea, y c) disfunción orgánica aguda. Se definió disfunción orgánica aguda como una de las siguientes: disfunción cardiovascular (shock, hipotensión, o la necesidad de apoyo vasopresor a pesar de una adecuada reposición de volumen); disfunción respiratoria (hipoxemia relativa (relación PaO 2 /FiO 2 < 250)); disfunción renal (oliguria a pesar de una adecuada reposición de volumen); trombocitopenia (recuento plaquetario < 80000/mm3 o una disminución del 50% respecto del valor máximo de los 3 días previos); o acidosis metabólica con concentraciones elevadas de ácido láctico. Los criterios de ingreso incluían una respuesta inflamatoria sistémica supuestamente debida a infección y por lo menos una disfunción orgánica aguda asociada. Los criterios de exclusión incluían a pacientes con alto riesgo de sangrado (ver Contraindicaciones y), pacientes que no se esperaba sobrevivieran en los 28 días debido a un estado médico preexistente no relacionado con la sepsis, pacientes VIH positivos con un recuento de CD4 £ 50/mm3, pacientes sometidos a diálisis crónica, y pacientes que hubieran sufrido un trasplante de médula, de pulmón, hígado, páncreas o intestino delgado y pacientes con pancreatitis clínica aguda sin foco probado de infección. Los pacientes recibieron Proteina C Activada o placebo dentro de las 48 horas siguientes al comienzo de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis severa. El promedio de duración de dicha disfunción antes del tratamiento fue de 18 horas. A los pacientes se les administró una perfusión continua de 24 µg/kg/hora (n=850) de Xigris o placebo (n=840) durante 96 horas. Xigris se añadió a los mejores cuidados estándar. Los mejores cuidados estándar incluyen antibióticos adecuados, control del foco de infección y tratamiento de apoyo (fluidos, inotrópicos, vasopresores y tratamiento de apoyo de los fallos orgánicos, según se precise). El punto final de eficacia primaria fue mortalidad por todas las causas evaluado 28 días después de iniciar la administración de la medicación experimental. Los subgrupos definidos prospectivamente para los análisis de mortalidad incluyeron a los grupos definidos por el Puntaje 2 obtenido en APACHE II (un puntaje diseñado para evaluar el riesgo de mortalidad basado en la fisiología aguda y la evaluación crónica de la salud, del inglés, acute phisiology and chronic health evaluation, ver http://www.sfar.org/scores2/scores2.html), actividad de la proteína C, y la cantidad de disfunciones orgánicas agudas basales. El puntaje de APACHE II fue calculado a partir de datos fisiológicos y de laboratorio obtenidos dentro del período de 24 horas inmediatamente precedente al inicio de la administración de la medicación experimental, independientemente del tiempo de internación previo en la Unidad de Cuidados Intensivos. Los pacientes tratados con Xigris experimentaron una mejoría en la supervivencia a los 28 días comparada con aquellos tratados con placebo. A los 28 días, las tasas de mortalidad global fueron del 24.7% para el grupo tratado con Xigris y del 30.8% para el grupo tratado con placebo (p=0.005). Xigris reduce el riesgo de muerte en un 19.4% e incrementa la probabilidad de supervivencia en 38.1%. Los resultados indican que, en el estudio PROWESS, 1 vida fue salvada por cada 16 pacientes tratados con Xigris. La reducción significativa en la tasa de mortalidad absoluta se limitó al subgrupo de pacientes con una enfermedad más grave, es decir con una puntuación APACHE II basal > 25, o al menos 2 disfunciones orgánicas agudas basales. En el subgrupo de pacientes con una puntuación APACHE II basal > 25, la mortalidad fue del 31% en el grupo tratado con Xigris (128 de 414) y del 44% en el grupo tratado con placebo (176 de 403). No se observó una reducción en la mortalidad en el subgrupo de pacientes con una enfermedad menos grave. En el subgrupo de pacientes con al menos 2 disfunciones orgánicas agudas basales, la mortalidad fue del 26.5% en el grupo tratado con Xigris (168 de 634), y del 33.9% en el grupo tratado con placebo (216 de 637). En el subgrupo de pacientes con menos de 2 disfunciones orgánicas agudas basales, no se observó una reducción significativa en la mortalidad. Se observó un efecto consistente del tratamiento sobre la mortalidad tras la administración de Xigris a través de subgrupos definidos según edad, sexo y tipo de infección. Durante el curso del estudio aproximadamente 2/3 partes de los pacientes recibieron dosis bajas profilácticas de heparina. La tasa de mortalidad en pacientes tratados concomitantemente con Xigris y con dosis bajas profilácticas de heparina fue del 24.9%, mientras que en pacientes tratados con placebo y concomitantemente con dosis bajas profilácticas de heparina la tasa de mortalidad fue del 28.1% (p=0.20). Se desconoce si la heparina puede interferir con la actividad de Xigris. En ensayos clínicos aleatorizados controlados específicos no se han evaluado los efectos que dosis bajas profilácticas de heparina tienen sobre la eficacia de Xigris. De las mediciones utilizadas, el puntaje de APACHE II fue muy efectivo para la clasificación de los pacientes por riesgo de muerte y por probabilidad de beneficio con Xigris, pero otros indicadores importantes de riesgo o severidad también sustentaron una asociación entre la probabilidad de beneficio de Xigris y riesgo de muerte. Con Xigris se observaron reducciones absolutas del 2%, 5%, 8% y 11% en mortalidad para pacientes con 1, 2, 3 y 4 o más disfunciones, respectivamente. Del mismo modo, cada uno de los 3 componentes principales del puntaje de APACHE II (puntaje agudo de fisiología, puntaje crónico de salud, puntaje etario) identificó una población de riesgo más elevado con mayores diferencias en la mortalidad asociada con el tratamiento. Es decir, la reducción en mortalidad fue superior en pacientes con trastornos fisiológicos más severos, en pacientes con enfermedad subyacente seria precedente a la sepsis y en pacientes ancianos. Se observaron reducciones en la mortalidad asociadas con el tratamiento en pacientes con niveles normales de proteína C y en los que tenían niveles bajos de proteína C. No se detectaron diferencias sustanciales en los efectos terapéuticos de Xigris en los subgrupos definidos por sexo, origen étnico o agente infeccioso. Estudio de seguimiento del estudio PROWESS: Se evaluó la supervivencia en un estudio de seguimiento llevado a cabo con los supervivientes del estudio PROWESS. De los 1690 pacientes del estudio PROWESS, se comunicó la situación de supervivencia hospitalaria para el 98% de los pacientes y la supervivencia a los 3 meses para el 94% de los pacientes. En el total de la población, la mortalidad hospitalaria fue significativamente inferior en pacientes tratados con Xigris que en los pacientes del grupo tratado con placebo (29.4% vs. 34.6%; p=0.023). La supervivencia a los 3 meses fue también significativamente mejor en el grupo tratado con Xigris comparado con el grupo tratado con placebo (prueba de log rank, p=0.048). Estos datos confirmaron que el beneficio obtenido con Xigris se limita a los pacientes con sepsis más gravemente afectados, como es el caso de pacientes con fallo multiorgánico y shock. Xigris fue también evaluado en un estudio Fase 3 internacional, abierto y de un solo brazo (ENHANCE) en 2378 pacientes con sepsis severa. El criterio de inclusión fue similar al empleado en PROWESS. Los pacientes recibieron Proteina C Activada o placebo dentro de las 48 horas siguientes al comienzo de la primera disfunción orgánica inducida por la sepsis severa. El promedio de duración de dicha disfunción antes del tratamiento fue de 25 horas. A los 28 días la tasa de mortalidad fue de 25.3%. La tasa de mortalidad fue menor en los pacientes tratados dentro de las 24 horas de la disfunción orgánica que en aquellos tratados después de las 24 horas incluso después de los ajustes por diferencias en la severidad de la enfermedad.
Posología: Xigris debe ser prescrito por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con sepsis.El tratamiento debe ser iniciado dentro de las 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24 horas, siguientes al comienzo de la primera disfunción orgánica documentada inducida por la sepsis severa (ver Estudios clínicos). La dosis recomendada de Xigris es de 24 µg/kg/hs., administrada en perfusión I.V. continua durante una total de 96 horas. Si la perfusión se interrumpiera por alguna causa, se debe reiniciar la perfusión de 24 µg/kg/hr, continuándola hasta completar totalmente el período de 96 horas recomendado para la administración de la dosis. No es necesario considerar el escalado de la dosis de Xigris o las dosis en bolo cuando se interrumpe la perfusión. En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de dosis en función de la edad, el sexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas), la función renal o la co-administración de bajas dosis de heparina. . No se ha estudiado la farmacocinética de Xigris en pacientes adultos con sepsis severa y enfermedad renal en fase terminal y enfermedad hepática crónica preexistentes. Pacientes pediátricos: Los datos de un ensayo clínico controlado con placebo, no mostraron eficacia de Xigris en pacientes pediátricos y mostraron una mayor frecuencia de sangrado en el sistema nervioso central en el grupo de Xigris frente al de placebo, por consiguiente, no se pueden realizar recomendaciones posológicas y el uso de Xigris no está recomendado en pacientes con edades por debajo de 18 años (ver Advertencias). No se recomiendan ajustes de dosis basados en parámetros clínicos o de laboratorio (ver Precauciones). En el caso de hemorragia clínicamente importante, interrumpir de inmediato la infusión (ver Advertencias).
Modo de Empleo: Instrucciones de preparación y administración: 1. Utilice una técnica aséptica apropiada durante la preparación de Xigris para administración I.V. 2. Calcule la dosis y la cantidad de vial de Xigris necesarios. Cada vial de Xigris contiene 5 mg o 20 mg de Xigris. El vial contiene Xigris en exceso para facilitar la administración de la cantidad recomendada. 3. Antes de la administración, deben reconstituirse los viales de Xigris de 5 mg y 20 mg con 2.5 mL y 10 mL de Agua Estéril para inyectables, respectivamente, lo que da como resultado una solución con una concentración de aproximadamente 2 mg/mL de Xigris. Agregue lentamente Agua Estéril para inyectables, en el vial y evite invertir o agitar el vial. Haga girar suavemente cada vial hasta que el polvo se disuelva por completo. 4. La solución de Xigris reconstituida debe ser diluida luego con cloruro de sodio estéril al 0.9% para inyección. Extraiga lentamente del vial la cantidad apropiada de la solución de Xigris reconstituida. Agregue la solución de Xigris reconstituida en una bolsa de infusión preparada de cloruro de sodio estéril para inyección al 0.9%. Al agregar Xigris en la bolsa de infusión, dirija el chorro hacia un costado de la bolsa para minimizar la agitación de la solución. Invierta suavemente la bolsa de infusión para obtener una solución homogénea. No transporte la bolsa de infusión entre lugares empleando sistemas de liberación mecánica. 5. Debido a que Xigris no contiene conservantes antibacterianos, la solución I.V. deberá ser preparada inmediatamente después de reconstituir Xigris en el/los vial(es). 6. Los productos medicinales parenterales deberán ser inspeccionados visualmente para detectar la presencia de partículas y cambio de color antes de la administración. 7. Para un control más exacto de la tasa de infusión, se recomienda que Xigris sea administrado con una bomba de infusión I.V. La solución de Xigris reconstituida típicamente se diluye en una bolsa de infusión que contiene cloruro de sodio estéril inyectable al 0.9% para una concentración final que oscila entre 100 µg/mL y 1000 µg/mL. Cuando se administra Xigris en concentraciones bajas (menos de aproximadamente 200 µg/mL) a velocidades de flujo bajas (menos de aproximadamente 5 mL/h.), debe cebarse el equipo de infusión durante alrededor de 15 minutos a una velocidad de flujo de aproximadamente 5 mL/h. Después de la preparación, la solución I.V. debe ser usada a temperatura ambiente (15° a 30° C) dentro de las 12 horas siguientes a su preparación. El tiempo límite máximo para el uso de la solución I.V. -incluyendo preparación y administración- es de 12 horas. 9. Xigris deberá ser administrado a través de una vía I.V. separada o un lumen individual de un catéter venoso central de múltiples lúmenes. Las únicas otras soluciones que pueden administrarse a través de la misma vía son cloruro de sodio inyectable al 0.9%, solución Ringer lactato inyectable, dextrosa o combinaciones de dextrosa y solución salina. 10. Evite la exposición de las soluciones de Xigris al calor y/o a la luz directa del sol. No se observaron incompatibilidades entre Xigris y los viales de infusión de vidrio o las bolsas de infusión y las jeringas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina.
Efectos Colaterales: Hemorragia: Hemorragia es la reacción adversa más común asociada con el uso de Xigris. Un total de 1821 pacientes adultos con sepsis severa fueron evaluados en 2 estudios placebo controlados (uno Fase 2 con rango de dosis y uno Fase 3 pivot -PROWESS-). El rango de edad de los pacientes fue de 18 a 96 años (edad promedio = 60.5 años). Las mujeres y los caucásicos representaron el 42% y 82% del total de pacientes respectivamente. Fueron randomizados y recibieron Xigris un total de 940 pacientes. La mayoría de los pacientes (80%) recibieron una dosis de 24 µg/kg/hora administrada como una perfusión continua durante 96 horas. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en los estudios (Fase 2 y PROWESS) placebo controlado fue de 24.9% para los tratados con Xigris y de 17.7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal. La diferencia en la incidencia en los eventos de sangrado serio entre ambos grupos ocurrió principalmente durante el período de infusión. Sangrado es el evento más común en pacientes con sepsis severa. Un total de 2378 pacientes adultos con sepsis severa recibieron Xigris en un estudio abierto Fase 3b, internacional y de un solo brazo (ENHANCE). En los estudios de Fase 2, PROWESS y ENHANCE, eventos hemorrágicos serios incluyeron cualquier hemorragia intracraneal, cualquier hemorragia fatal o con riesgo de vida, cualquier episodio hemorrágico que requiera la administración de ³ unidades de concentrado de eritrocitos por día durante 2 días consecutivos, o cualquier episodio hemorrágico considerado un evento adverso serio. La tabla 1 muestra el porcentaje de pacientes que experimentó un evento hemorrágico serio por localización de la hemorragia durante el período de infusión, definido como el tiempo de duración de la infusión mas el siguiente día calendario al término de la misma, de la droga. Ver Tabla En los estudios placebo controlado (Fase 2 y PROWESS), la incidencia de eventos serios de sangrado durante el período de estudio (28 días) fue de 3.5% en los pacientes tratados con Xigris y en el 2.0% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de sangrado a nivel del Sistema Nervioso Central durante el período de estudio (28 días) fue de 0.2% y 0.1% en pacientes tratados con Xigris y placebo, respectivamente. El riesgo de sangrado a nivel del Sistema Nervioso Central puede aumentarse con coagulopatía y trombocitopenia severa. En el PROWESS, ocurrieron 2 casos de hemorragia intracraneal (HIC) durante el período de infusión entre los pacientes tratados con Xigris y no se informó ningún caso en los pacientes que recibieron placebo. La incidencia de HIC durante el período de estudio de 28 días fue del 0.2% para los pacientes tratados con Xigris y del 0.1% para los pacientes tratados con placebo. Se informaron casos de HIC en pacientes que recibieron Xigris en ensayos no controlados por placebo con una incidencia de alrededor del 1% durante el período de infusión. El riesgo de HIC puede ser elevado en pacientes con factores de riesgo de hemorragia como coagulopatía severa y trombocitopenia severa (ver Advertencias). En el PROWESS, el 25% de los pacientes tratados con Xigris y el 18% de los pacientes tratados con placebo experimentaron por lo menos un episodio de hemorragia durante el período de estudio de 28 días. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los eventos hemorrágicos importantes fueron equimosis o hemorragia del tracto gastrointestinal. En el estudio ENHANCE, la incidencia de eventos serios de sangrado durante el período de estudio (28 días) fue de 6.5%. La incidencia de sangrado a nivel del Sistema Nervioso Central durante el período de estudio (28 días) fue de 1.5%. En un estudio randomizado, placebo controlado en pacientes adultos con sepsis severa con bajo riesgo de muerte (ADDRESS), el porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un evento hemorrágico fue del 10.9% y 6.4% (p 0.001) para los pacientes tratados con Xigris y placebo, respectivamente. Los eventos hemorrágicos incluyeron eventos hemorrágicos serios, eventos hemorrágicos calificados por el investigador como de posible relación con la medicación en estudio, eventos hemorrágicos asociados con la necesidad de una transfusión de glóbulos rojos, y eventos hemorrágicos que ameritaron una discontinuación permanente de la medicación en estudio. La tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes que experimentó eventos hemorrágicos serios y eventos hemorrágicos a nivel del Sistema Nervioso Central en el estudio ADDRESS. El porcentaje de pacientes que experimentó un evento hemorrágico serio por localización del sitio de hemorragia fue similar al observado en los estudios Fase 2 y PROWESS. Ver Tabla La Tabla 3 muestra el número de sangrados presentados durante el estudio randomizado de heparina a dosis baja contra placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultos con sepsis severa tratados con drotrecogina alfa (activada). El número de sangrados serios fue consistente con aquel observado en estudios previos de drotrecogina alfa (activada). La heparina a dosis baja no incrementó el riesgo de sangrados serios incluyendo sangrados a nivel del sistema nervioso central. La heparina a dosis baja, comparada con placebo, incrementó el riesgo de sangrados no serios durante el período de infusión (días 0 - 6 del estudio). Ver Tabla Otras reacciones adversas: Los pacientes que reciben Xigris para el tratamiento de sepsis severa experimentan muchos eventos que son posibles secuelas de la sepsis severa y pueden ser atribuidos o no al tratamiento con Xigris. En ensayos clínicos, no se observó ningún tipo de eventos adversos no hemorrágicos que sugerían una asociación causal con Xigris. En estudios clínicos Fase I, los eventos adversos con frecuencias mayores o iguales al 5% incluyeron dolor de cabeza (30.9%), equimosis (23.0%) y dolor (5.8%).
Contraindicaciones: Xigris incrementa el riesgo de hemorragia. Xigris está contraindicado en pacientes que presentan las siguientes situaciones clínicas en las cuales la hemorragia podría estar asociada con un alto riesgo de mortalidad o morbilidad significativa: hemorragia interna activa; accidente cerebrovascular reciente (dentro de los 3 meses); cirugía intracraneal o intraespinal, o traumatismo de cráneo severo reciente (dentro de los 2 meses); trauma con riesgo elevado de hemorragia que ponga en peligro la vida; presencia de catéter epidural; pacientes con neoplasia intracraneal o lesión con efecto de masa o evidencia de hernia cerebral. Xigris está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a drotrecogina alfa (activada) o a cualquiera de los componentes de este producto.
Advertencias: Cada paciente considerado para tratamiento con Xigris deberá ser evaluado cuidadosamente y se deberán considerar los beneficios previstos frente a los posibles riesgos asociados con el tratamiento. Pacientes con disfunción orgánica simple y cirugía reciente: Análisis post-hoc en cada uno de los 2 estudios randomizados, controlados con placebo (PROWESS y ADDRESS -un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado en adultos con sepsis severa con bajo riesgo de muerte [por ejemplo, APACHE II 25 o con una sola falla orgánica inducida por sepsis]- ), demostraron que la mortalidad a los 28 días y la hospitalaria fueron más altas en pacientes tratados con Xigris que en aquellos tratados con placebo para el subgrupo de pacientes con disfunción orgánica simple y cirugía reciente. En el estudio PROWESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días para pacientes con disfunción orgánica simple y cirugía reciente fue de 10/49 para los pacientes tratados con Xigris y 8/49 para los pacientes tratados con placebo (p = 0.60 -chi-cuadrado sin ajuste por comparaciones múltiples-). La mortalidad hospitalaria fue de 14/48 para los pacientes tratados con Xigris y 8/47 para los pacientes tratados con placebo (p = 0.16 -chi-cuadrado sin ajuste por comparaciones múltiples). En el estudio ADDRESS, la mortalidad por todas las causas a los 28 días para pacientes con disfunción orgánica simple y cirugía reciente fue de 67/323 para los pacientes tratados con Xigris y 44/313 para los pacientes tratados con placebo (p = 0.03 -chi-cuadrado sin ajuste por comparaciones múltiples). La mortalidad hospitalaria fue de 76/325 para los pacientes tratados con Xigris y 62/314 para los pacientes tratados con placebo (p = 0.26 -chi-cuadrado sin ajuste por comparaciones múltiples-). Para todos los pacientes enrolados en ADDRESS (n=2640), la tasa de mortalidad total a los 28 días fue de 18.5% para los tratados con Xigris y de 17.0% para los tratados con placebo (p = 0.34). La mortalidad hospitalaria fue de 20.6% para los tratados con Xigris y de 20.5% para los pacientes tratados con placebo (p = 0.98). Sangrado: Xigris incrementa el riesgo de sangrado. Hemorragia es el evento adverso serio más común asociado con la administración de Xigris. En los casos siguientes se debe valorar el riesgo de administración de Xigris frente a posibles beneficios: administración reciente (en los últimos 3 días) de tratamiento trombolítico. Administración reciente (en los últimos 7 días) de anticoagulantes orales. Administración reciente (en los últimos 7 días) de aspirina o cualquier otro inhibidor plaquetario. Ictus isquémico reciente (en los últimos 3 meses). Cualquier otra situación el la que el médico considere que es probable un sangrado significativo. Es probable que ciertas condiciones, muchas de las cuales llevaron a la exclusión del ensayo de fase 3, aumenten el riesgo de hemorragia con la administración de Xigris. Por consiguiente, para pacientes con sepsis severa que tienen una o más de las siguientes condiciones, deberá considerarse cuidadosamente el elevado riesgo de hemorragia al decidir el uso del tratamiento con Xigris: tratamiento concomitante con heparina = 15 unidades/kg/h.; recuento plaquetario < 30000 x 106/L, aun si el recuento plaquetario aumenta después de las transfusiones; tiempo de protrombina-INR (International Normalized Ratio) > 3.0; hemorragia gastrointestinal reciente (dentro de las 6 semanas); administración reciente de tratamiento trombolítico (dentro de los 3 días); administración reciente de anticoagulantes orales o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (dentro de los 7 días); administración reciente (dentro de los 7 días) de aspirina >650 mg por día o de otros inhibidores plaquetarios; accidente cerebrovascular reciente (dentro de los 3 meses) (ver Contraindicaciones); malformación arteriovenosa intracraneal o aneurisma; diátesis hemorrágica conocida; enfermedad hepática crónica severa; cualquier otra condición en la cual la hemorragia constituye un riesgo importante o fuera especialmente difícil de tratar debido a su localización. En el caso de que ocurra una hemorragia clínicamente importante, se deberá interrumpir de inmediato la infusión de Xigris. Deberá evaluarse el uso continuo de otros agentes que afectan el sistema de coagulación. Una vez que se ha logrado una hemostasis adecuada, puede reconsiderarse continuar con la administración de Xigris. Deberá discontinuarse el uso de Xigris 2 horas antes de un procedimiento quirúrgico invasivo o procedimientos con algún riesgo inherente de hemorragia. Una vez lograda una hemostasia adecuada, puede reconsiderarse volver a reinstituir Xigris 12 horas después de procedimientos invasivos o cirugía mayores o ser iniciado nuevamente de inmediato después de procedimientos menos invasivos sin complicaciones. Como parte de los cuidados habituales, durante la perfusión de Xigris se deben obtener determinaciones de hemostasia (por ej.: tiempo de tromboplastina parcial activado -TTPA-, tiempo de protrombina -TP- y recuento de plaquetas). Si las pruebas secuenciales de hemostasia indican que la coagulopatía empeora o no está controlada, aumentando significativamente el riesgo de sangrado, se debe valorar el beneficio de continuar con la perfusión frente al aumento del riesgo potencial de sangrado en ese paciente. Pacientes pediátricos: Los datos de un ensayo clínico controlado por placebo no establecieron la eficacia de Xigris en pacientes pediátricos con sepsis grave, infección aguda, inflamación sistémica y disfunción orgánica cardiovascular y respiratoria. Este ensayo fue interrumpido por futilidad después de que 477 pacientes hubieran recibido la medicación del estudio (de 600 pacientes planificados). Un análisis intermedio planificado (con 400 pacientes incluidos) mostró una baja probabilidad de demostrar una diferencia significativa en la variable primaria de "Tiempo Combinado hasta la Resolución del Fallo Orgánico Completo" (Puntuación TCRFOC de 9.8 frente a 9.7 días de media en un período de 14 días). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad a los 28 días (17.1% -41/240- frente a 17.3% -41/237- en los grupos de Xigris y placebo, respectivamente). Los investigadores atribuyeron 2 muertes en el grupo de Xigris y 5 muertes en el grupo de placebo a episodios de sangrado. Hubo una mayor frecuencia de sangrado en el sistema nervioso central (SNC) en el grupo de drotrecogina alfa (activada) frente al de placebo. Durante el período de infusión (días 0 - 6 del estudio), el número de pacientes que experimentaron sangrado del SNC fue de 5 frente a 1 (2.1% frente a 0.4%) para la población global (drotrecogina alfa (activada) frente a placebo), donde 4 de los 5 eventos en el grupo de drotrecogina alfa (activada) ocurrieron en pacientes de £ 60 días de edad o £ 3.5 kg de peso corporal. Los episodios de sangrado en el SNC fatales, los episodios de sangrado graves (durante el período de infusión y durante el período de estudio de 28 días), los acontecimientos adversos graves y las amputaciones graves fueron similares en los grupos de drotrecogina alfa (activada) y placebo. Heparina: En un estudio randomizado de heparina profiláctica contra placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultos con sepsis severa tratados con drotrecogina alfa (activada), la discontinuación de la heparina fue asociada con un incremento de la mortalidad y del riesgo de eventos adversos serios, incluyendo eventos cardíacos, gastrointestinales y trombóticos venosos. Por lo tanto, antes de iniciar o durante el tratamiento con drotrecogina alfa (activada), la heparina profiláctica no debe ser discontinuada a menos que sea considerado médicamente necesario (ver Interacciones). Pruebas de laboratorio: La mayoría de los pacientes con sepsis severa tiene una coagulopatía que comúnmente está asociada con la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y el tiempo de protrombina (TP). Xigris puede variar en forma variable el TTPA. Por consiguiente, no puede utilizarse de manera confiable el TTPA para evaluar el estado de la coagulopatía durante la infusión de Xigris. Xigris tiene mínimo efecto sobre el TP y, por lo tanto, el TP puede ser utilizado para monitorear el estado de la coagulopatía en estos pacientes. Immunogenicidad: Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. En pacientes con sepsis severa, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente ( <1%) después de un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efecto de la Proteína C Activada en la prueba de TTPA. Sin embargo, no puede ser excluida completamente la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientes predispuestos. Si ocurrieran reacciones anafilácticas o alérgicas, se debe suspender el tratamiento inmediatamente e instaurar una terapia adecuada. En sujetos sanos no se ha detectado la formación de anticuerpos antiproteína C activada, incluso tras administrarla en repetidas ocasiones. Un paciente del estudio de fase 2 desarrolló anticuerpos contra Xigris sin secuelas clínicas. Un paciente del estudio de fase 3 que desarrolló anticuerpos contra Xigris desarrolló trombos de venas superficiales y profundas durante el estudio, y falleció por insuficiencia de varios órganos 36 días después del tratamiento, pero la relación de este evento con el anticuerpo es incierta. No se ha repetido la administración de Xigris en pacientes con sepsis severa.
Precauciones: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Durante estudios a dosis repetidas, los cambios observados en monos con una exposición equivalente o que supera ligeramente la exposición máxima en humanos, estuvieron todos relacionados con el efecto farmacológico de Xigris e incluyeron la prolongación esperada del TTPA, descensos en la hemoglobina, eritrocitos y hematocrito, e incrementos en el recuento de reticulocitos y del TP. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar la posible carcinogenicidad de Xigris. Xigris no fue mutagénico en un estudio de micronúcleo in vivo realizado en ratones ni en un estudio de aberración cromosómica in vitro realizado en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica de hígado de rata. No se ha evaluado el potencial de Xigris para deteriorar la fertilidad en animales macho o hembra. Embarazo categoría C: No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con Xigris. Se desconoce si Xigris puede causar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. Xigris no debe ser administrado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Mujeres en período de lactancia: Se desconoce si Xigris se excreta en la leche materna o si se absorbe por vía sistémica después de su ingestión. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de efectos adversos sobre el lactante, deberá tomarse una decisión respecto de interrumpir el amamantamiento o el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Xigris en el grupo etario de neonatos (edad gestacional de 38 semanas) a 18 años de edad. La eficacia de Xigris en pacientes adultos con sepsis severa y alto riesgo de muerte no puede extrapolarse a pacientes pediátricos con sepsis severa. Uso geriátrico: En estudios clínicos que evaluaron a 1.821 pacientes con sepsis severa, aproximadamente el 50% de los pacientes tenía 65 años de edad o más. No se observaron diferencias globales respecto de la seguridad y la eficacia en estos pacientes y pacientes más jóvenes.
Interacciones Medicamentosas: Interacciones con otros medicamentos: No se han estudiado las interacciones de Xigris con otros medicamentos en pacientes con sepsis severa. Sin embargo, dado que hay un incremento en el riesgo de sangrado, Xigris deberá ser empleado con cuidado cuando se lo administra junto con otros fármacos que afectan la hemostasia (ver Farmacología clínica, Advertencias). Aproximadamente 2/3 de los pacientes del estudio de fase 3 recibieron dosis bajas de heparina como profilaxis. El uso concomitante de dosis bajas de heparina no pareció incidir en la seguridad, sin embargo, sus efectos sobre la eficacia de Xigris no han sido evaluados en estudios clínicos adecuados y bien controlados. En un estudio randomizado que comparó heparina versus placebo (XPRESS) en 1935 pacientes adultos con sepsis severa tratados con drotrecogina alfa (activada), la heparina profiláctica no afectó adversamente la eficacia de la drotrecogina alfa (activada) ni incrementó el riesgo de eventos hemorrágicos serios incluyendo sangrado del sistema nervioso central. La incidencia de sangrados no serios fue incrementada por dosis bajas de heparina (ver Efectos colaterales). Interacción fármaco/prueba de laboratorio: Debido a que Xigris puede afectar la prueba de TTPA, la presencia de XIGRIS en las muestras plasmáticas puede interferir con los estudios de una etapa de la coagulación basados en el TTPA (como las determinaciones de los factores VIII, IX y XI). Esta interferencia puede dar como resultado una concentración aparente de los factores que es inferior a la concentración real. La presencia de Xigris en las muestras plasmáticas no interfiere en las determinaciones de factores de una etapa de la coagulación basados en el TP (como las determinaciones de los factores II, V, VII y X).
Sobredosificación: En los ensayos clínicos se ha informado de un caso de sobredosis con Xigris. Este paciente, con sepsis severa, recibió una dosis de 181 µg/kg/hora durante dos horas. No se produjeron reacciones adversas serias asociadas a este caso de sobredosis. Experiencia post-comercialización: Se ha informado de casos de sobredosis accidental. En la mayoría de los casos (que incluyeron pacientes que recibieron dosis de hasta 60 veces la tasa de administración recomendada) no se han observado reacciones. En los casos restantes, los acontecimientos observados fueron consistentes con los efectos conocidos de la medicación (ver Efectos colaterales), con los efectos de la medicación sobre las pruebas de laboratorio (ver Precauciones) y/o con las secuelas de la condición de sepsis subyacente. Se desconoce el antídoto para XIGRIS. En el caso de una sobredosis, interrumpir de inmediato la infusión y monitorear cuidadosamente para determinar la presencia de complicaciones hemorrágicas (ver Farmacocinética en humanos). En Argentina: Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4-962-6666/2247. Hospital Dr. Alejandro Posadas: (011) 4-654-6648 / 4-658-7777. Optativamente otros Centros de Intoxicaciones. En Paraguay: En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al servicio de toxicología del hospital de emergencias médicas. Tel: 220-418 ó 204-800 (int. 011).
Conservación: Xigris deberá mantenerse refrigerado entre 2° y 8° C (36° a 46° F). No congelar. Conserve el producto dentro del envase hasta el momento de su uso. No lo utilice después de la fecha de vencimiento impresa en el envase.
Observaciones: Mantener lejos del alcance de los niños.
Presentaciones: Xigris se presenta en viales de uso único de 5 mg y 20 mg que contienen drotrecogina alfa (activada) liofilizado estéril, sin conservantes.