DIABETYL 500/850

BIOTOSCANA

Metformina

Metabolismo : Hipoglicemiantes Antidiabéticos

Composición: Comprimidos 500 mg: cada comprimido contiene: Metformina 500 mg (como clorhidrato). Excipientes: Almidón Glicolato de Sodio; Almidón de Maíz; Dióxido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio; Hipromelosa; Macrogol; Dióxido de Titanio; Propilenglicol; Talco; Polividona. Comprimidos 850 mg: cada comprimido contiene: Metformina 850 mg (como clorhidrato). Excipientes: Almidón Glicolato de Sodio; Almidón de Maíz; Dióxido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio; Hipromelosa; Macrogol; Dióxido de Titanio; Propilenglicol; Talco; Polividona.
Acción Terapéutica: Normoglicemiante.
Indicaciones: Tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada sólo con dieta, ejercicio o reducción de peso, o cuando la terapia insulínica no se necesita o no es practicable. Se usa como monoterapia o en combinación con sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo II cuando con estas no se alcanza un adecuado control de la glicemia. Como coadyuvante en terapia insulínica en pacientes tipo I: diabetes inestable, diabetes insulinorresistente.
Propiedades: Farmacología y farmacodinamia: la metformina es un antihiperglicemiante, el cual mejora la tolerancia a la glucosa en individuos con diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM), disminuyendo los niveles de glucosa plasmática basal y post prandial. El mecanismo de acción es distinto al de las sulfonilureas; la metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción desde el intestino y mejora la sensibilidad de insulina (incrementa la utilización y captación de glucosa periférica). A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia o hiperinsulinemia ni en diabéticos ni en pacientes saludables. Con la terapia del metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras en ayuno la secreción de ésta durante el día puede disminuir. Farmacocinética: Absorción y biodisponibilidad: la biodisponibilidad absoluta de 500 mg de metformina HCI administradas en ayuno es aproximadamente 50-60%. Estudios que usaron dosis orales únicas de 500, 1500, 850, 1500 y 2550 indicaron una falta de proporcionalidad entre la concentración plasmática y las dosis crecientes, las que se deben a una absorción disminuida en lugar de una alteración en la eliminación. La comida disminuye la magnitud y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Un estudio donde se administró una dosis única de 850 mg de metformina con alimentos mostró una disminución de un 40% de la concentración plasmática máxima, un 25% del área bajo la curva y una prolongación de 30 minutos en alcanzar el peak plamático en comparación con la misma dosis administrada en ayuno. La relevancia clínica de estas disminuciones es desconocida. Distribución: la administración de una dosis única de 850 mg muestra un volumen de distribución aparente de 654 ± 358 l. La metformina se liga en forma despreciable a las proteínas del plasma en contraste con las sulfonilureas que muestran una unión mayor al 90%. La metformina se difunde a los eritrocitos, probablemente en función de tiempo. En dosis clínicas y esquemas posológicos usuales, se alcanzan concentraciones plasmáticas estables entre 24 y 48 horas, generalmente <1 mcg/ml. Durante los ensayos clínicos controlados, los niveles máximos de metformina plasmática no excedieron los 5 mcg/ml, incluso a dosis l máximas. Metabolismo y eliminación: estudios de dosis I.V. simples en pacientes sanos, demuestran que la metformina se excreta inalterado en la orina y no sufre metabolismo hepático (ningún metabolito se ha identificado en los humanos ni la excreción biliar). El aclaramiento renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que secreción tubular es la principal ruta de eliminación de la metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente el 90% de la droga absorbida es eliminada por la vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de la eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución. Mecanismo de acción: la metformina potencia el efecto de la insulina por mecanismos no dilucidados enteramente. La metfomina no estimula las células ß del páncreas por lo que no aumenta la secreción de insulina, por lo que ésta debe existir para que la metformina actúe adecuadamente. Se postula que la metformina reduciría la gluconeogénesis hepática y mejoraría la captación de ésta en los tejidos aumentando la sensibilidad a la insulina, específicamente, la metformina actuaría aumentando el número de receptores de insulina o mejorando la afinidad de éstos a la insulina, particularmente en tejido periférico, lo que inhibiría la regulación hacia debajo de éstos. A dosis terapéuticas, la metformina no produce hipoglicemia en individuos diabéticos o no diabéticos. En resumen, la metformina aumenta la síntesis de glicógeno hepático en pacientes diabéticos (pero no en no diabéticos), puede disminuir la absorción de glucosa en el intestino, reduce la oxidación de ácidos grasos y la formación de acetil Co-A (precursores de la gluconeogénesis). Efectos sobre los lípidos: estudios han mostrado la reducción de triglicéridos séricos en pacientes sanos y diabéticos (triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]; colesterol total circulante y de lipoproteínas de colesterol de baja densidad [LDL]) pero no existe evidencia suficiente para extrapolar estos resultados a toda la población diabética. Efectos cardiovasculares: otros estudios han mostrado que la metformina aumenta la fibrinolisis (metformina 1.5 a 1.7 g/día/6 semanas), también que disminuye la densidad y agregación plaquetaria (metformina 1.5 a 3 g/día/6 meses). Toxicidad: estudios realizados con metformina reportan la seguridad del producto al ser administrado en las dosis recomendadas. Sus efectos tóxicos estarían relacionados con las concentraciones circulantes de la droga, así, cualquier situación que aumentara sus niveles plasmáticos (dosis altas, falla renal, enfermedad hepática o cardiovascular), aumentarían el riesgo de acidosis láctica. LD50=1940.40 mg/kg. Toxicidad en reproducción, teratogénesis, mutagénesis y carcinogénesis: los resultados de estudios no han revelado alteraciones en el crecimiento embrional, ni hubo malformaciones mayores. Con dosis mucho más altas que las terapéuticas (500 a 1000 mg /kg), en ratas preñadas se observó un aumento de fetos muertos, dismorfogénesis, también hubo formación de células poliploidales y aberraciones cromosómicas.
Posología: La dosificación de la metformina debe individualizarse en base a efectividad y tolerancia, no se debe exceder el máximo diario recomendado de 2550 mg. La metformina debe prescribirse en regímenes de dosis fraccionadas, con las comidas y en dosis crecientes para disminuir los efectos G.I. y permitir la identificación de la dosis mínima requerida para el control adecuado de la glicemia. Durante la iniciación del tratamiento y titulación de dosis, debe medirse periódicamente la glucosa plasmática en ayuno hasta determinar la dosis mínima efectiva (DME). Luego de la identificación de la DME la hemoglobina glicosilada debe medirse cada 3 meses para descartar episodios de hiperglicemia durante el tratamiento. La meta terapéutica debe ser disminuir la glucosa plasmática en ayuno y llevar la hemoglobina glicosilada a niveles normales o muy cerca de ellos. La dosis de inicio usual de metformina es de 500 mg 2 veces al día, la primera en la mañana y la otra con comidas en la tarde. Los incrementos en la dosis deben considerar un comprimido a la semana, hasta un máximo de 2500 mg/día. Transferencia desde otra terapia antidiabética: la transferencia desde cualquier terapia hipoglicemiante a la metformina no requiere tiempo de ajuste, a excepción de la clorpropamida, donde se debe tener precaución las primeras 2 semanas, ya que la clorpropamida presenta tiempos de retención significativos, existiendo riesgo de hipoglicemia al traslapar los efectos de ambas drogas. Terapia mixta de metformina y sulfonilureas: si los pacientes tratados con metformina no han respondido en 4 semanas, aún con la dosis máxima, se debe considerar la suma gradual de una sulfonilurea mientras se continúa con la dosis máxima de la metformina. En la terapia concomitante, el control de la glicemia puede obtenerse ajustando la dosis de cada droga. Sin embargo, deben hacerse los esfuerzos para identificar la dosis eficaz mínima de cada droga para lograr esta meta. Con la terapia concomitante, el riesgo de hipoglucemia continúa y puede aumentarse. Deben tomarse las precauciones apropiadas. Si luego de 1 a 3 meses los pacientes no han respondido satisfactoriamente a la máxima dosis de la metformina y la mínima de sulfonilureas, la instauración de terapia de insulina e interrupción de estos agentes orales debe ser considerada.
Efectos Colaterales: Los efectos adversos más comunes son del tipo gastrointestinal, como náusea, vómitos, diarrea, hinchazón abdominal, flatulencia y anorexia. Estos efectos G.l. pueden reducirse significativamente si la metformina se administra después de las comidas, y la dosificación se aumenta gradualmente. Los pacientes pueden quejarse de un sabor desagradable o metálico. Acidosis láctica: la acidosis láctica es una complicación muy poco frecuente pero potencialmente fatal, está normalmente asociada a síntomas tales como sudoración excesiva, diarrea, dolor muscular, calambres, somnolencia o cansancio excesivo o anormal.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la metformina o los agentes relacionados. Insuficiencia renal. Cardiopatías inestables. Cetoacidosis en diabéticos. Pre-coma diabético y coma. Durante las infecciones severas u otra condición crítica característica en los diabéticos. La terapia debe suspenderse temporalmente en pacientes que sean sometidos a exámenes con medios de contraste en base a compuestos yodados, ya que existe riesgo de insuficiencia renal.
Advertencias: Las drogas catiónicas como amilorida o digoxina, que se excretan por secreción tubular teóricamente pueden competir con el transporte tubular común para la metformina y las drogas mencionadas. Se ha reportado disminución de aclaración de la metformina en pacientes que usan cimetidina. El nifedipino parece reforzar la absorción de la metformina. Ciertas drogas (tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido del nicotínico, y simpaticomiméticos, bloqueadores de calcio e isoniazida) tienden a producir hiperglicemia perdiendo el control de la misma. Cuando se administran estas drogas a pacientes tratados con metformina, debe observarse muy de cerca los niveles de glicemia. Durante la terapia concomitante con una sulfonilurea, debe vigilarse estrechamente la glicemia, ya que existe riesgo de hipoglicemia. Se debe tener estrecha vigilancia de la glucosa plasmática en condiciones tales como: quemaduras severas, deshidratación, cirugía mayor, trauma severo. La metformina debería ser discontinuada 2 días previos a la cirugía. Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en condiciones como gastroparesis, diarrea, obstrucción intestinal o cualquier condición que retarde el tránsito gástrico, hipo o hipertiroidismo no controlado.
Precauciones: Embarazo y lactancia: no existen estudios que avalen la seguridad en el uso de la metformina en el embarazo. La diabetes gestacional puede provocar malformaciones (particularmente si se manifiesta entre las semanas 5 a la 8) y una alta tasa de mortalidad perinatal. Como regla general se recomienda mantener los niveles de glicemia con dieta adecuada o dieta más insulina, en general se desaconseja el uso de hipoglicemiantes orales. La metformina es teratogénica en ratas en dosis supraterapéuticas (500 a 1000 mg/kg). La metformina pasa a la leche materna, por lo que se debe considerar suprimir la lactancia o el medicamento de acuerdo a la necesidad de éste para la madre. Uso pediátrico: no se han establecido la seguridad y la efectividad en niños o neonatos. Deterioro renal: la metformina se excreta principalmente por esta vía, por lo que se debe evaluar cuidadosa y exhaustivamente su uso en pacientes con insuficiencia renal. Deterioro hepático: se debe administrar con precaución en pacientes con daño hepático. Ancianos: se debe administrar con precaución en pacientes de tercera edad. Otros: Alcohol: el consumo masivo de alcohol incrementa el riesgo de una acidosis láctica. Supervisando la función renal: la metformina se excreta en el riñón, por lo que una supervisión regular de función renal se aconseja en todos los diabéticos. Supervisando los niveles plasmáticos de Vitamina B12: se ha observado una concentración plasmática anormalmente baja en pacientes que reciben terapia permanente de metformina, por lo que se sugiere una monitorización de ésta 1 vez al año. Acidosis metabólica: en pacientes con acidosis metabólica pero sin evidencia de cetoacidosis, la acidosis láctica debe sospecharse y la terapia de la metformina se debe discontinuar. La acidosis láctica es una condición grave que debe tratarse en un centro asistencial.
Interacciones Medicamentosas: Las drogas catiónicas como amilorida o digoxina, que se excretan por secreción tubular teóricamente pueden competir con el transporte tubular común para la metformina y las drogas mencionadas. Se ha reportado disminución del aclaramiento de la metformina en pacientes que usan cimetidina. El nifedipino parece reforzar la absorción de la metformina. Ciertas drogas (tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido del nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de calcio e isoniazida, tienden a producir hiperglicemia perdiendo el control de la misma. Cuando se administran estas drogas a pacientes tratados con metformina, deben observarse muy de cerca los niveles de glicemia. Terapia concomitante con sulfonilureas: durante la terapia concomitante con una sulfonilurea, debe vigilarse estrechamente la glicemia, ya que existe riesgo de hipoglicemia.
Sobredosificación: La ingesta de 85 gramos de la metformina no ha causado hipoglicemia, aunque sí acidosis láctica. La metformina es dializable con un aclaramiento de sobre 170 ml/ min. bajo condiciones hemodinámicas óptimas. Por lo anterior la hemodiálisis es un buen método para el aclaramiento de la metformina cuando se sospecha sobredosis.
Presentaciones: Diabetyl 500: envases conteniendo 30 y 60 comprimidos. Diabetyl 850: envase conteniendo 60 unidades.