IXEMPRA

BRISTOL

Ixabepilona

Oncológicos y Terapias Relacionadas : Citostáticos Antineoplásicos

Composición: Ixempra 15 mg: Cada vial para inyección contiene: Ixabepilona 15 mg, Ixempra 45 mg: Cada vial para inyección contiene: Ixabepilona 45 mg.
Descripción: Ixempra (ixabepilona) es un inhibidor de los microtúbulos que pertenece a una clase de agentes antineoplásicos, las epotilonas y sus análogos. Las epotilonas son aisladas de la bacteria Sorangium cellulosum del grupo mixobacteria. La ixabepilona es un análogo semisintético de epotilona B, un macrólido policétido de 16 miembros, con un sustituto lactámico químicamente modificado de la lactona existente naturalmente. El nombre químico de ixabepilona es (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxy-8,8,10,12,16-pentametil-3-[(1E)-1-metil-2-(2-metil-4-tiazolyl)etenyl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, y tiene un peso molecular de 506,7. Ixabepilona tiene la siguiente fórmula estructural: Ver Tabla Ixempra (ixabepilona) para inyección está indicada solamente para infusión intravenosa después de la reconstitución con el diluyente suministrado y de la dilución adicional con una de las soluciones de infusión especificadas [ver Instrucciones para la Preparación y Administración IV]. Ixempra (ixabepilona) para inyección se suministra en un vial estéril, no pirogénico de uso único que provee 15 mg o 45 mg de ixabepilona como liofilizado blanco en polvo. El diluyente para Ixempra es una solución estéril, no pirogénica, de 52.8% (p/v) de aceite de castor purificado polioxietilado y 39.8% (p/v) de alcohol deshidratado, USP. El Ixempra (ixabepilona) para inyección y el diluyente para Ixempra vienen en un mismo paquete y se suministran como Ixempra Kit.
Indicaciones: Ixempra está indicado, en combinación con capecitabina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o para pacientes cuyo cáncer sea resistente a taxanos y se encuentre contraindicada la terapia con antraciclina. Ixempra está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores sean resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.
Posología: La dosis recomendada de Ixempra es 40 mg/m2 administrada por vía I.V. durante 3 horas cada 3 semanas. La dosis para pacientes con área de superficie corporal (ASC) mayor que 2.2 m2 debe calcularse en base a 2.2 m2.
Modo de Empleo: Instrucciones para la preparación y administración I.V.: Ixempra Kit contiene 2 viales, uno con la etiqueta de Ixempra (ixabepilona) para inyección que contiene el polvo de ixabepilona y otro con el diluyente para Ixempra. Sólo debe usarse el diluyente administrado para reconstituir Ixempra (ixabepilona) para inyección. Ixempra Kit debe ser almacenado en un refrigerador a 2ºC - 8ºC en su envase original para protegerlo de la luz. Antes de la reconstitución de Ixempra para inyección, el Kit se debe retirar del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Al retirar los viales del refrigerador por primera vez es posible observar un precipitado blanco en el vial del diluyente. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el diluyente se caliente a temperatura ambiente. En caso de que ocurran pérdidas en el retiro, el vial con la etiqueta de 15 mg Ixempra para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial con la etiqueta de 45 mg Ixempra para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El Ixempra Kit de 15 mg es suministrado con un vial de 8 ml de diluyente y el Ixempra Kit de 45 mg es suministrado con un vial de 23.5 ml de diluyente. Luego de reconstituirlo con el diluyente, la concentración de ixabepilona es de 2 mg/ml. Para reconstituir: 1. Con una jeringa apropiada, retire de forma aséptica el diluyente e inyéctelo lentamente en el vial de Ixempra para inyección. Ixempra de 15 mg se reconstituye con 8 ml de diluyente e Ixempra de 45 mg se reconstituye con 23.5 ml de diluyente. 2. Gire e invierta suavemente el vial hasta que el polvo en Ixempra esté completamente disuelto. Para diluir: Antes de la administración, la solución reconstituida debe diluirse con uno de los diluyentes aprobados y disponibles. La siguiente solución para infusión, que debe tener un pH entre 6.0 y 9.0 para mantener la estabilidad de la infusión, ha calificado para usarse en la administración de Ixempra: Solución de Ringer lactato. La infusión debe ser administrada a través de un filtro en línea adecuado con una membrana microporosa de 0.2 a 1.2 micrones. Deben usarse envases de infusión y paquetes de administración libres de DEHP. Cualquier solución remanente debe ser descartada de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos. Estabilidad: Luego de la reconstitución y la dilución bajo condiciones de asepsia, la solución para infusión de Ixempra debe ser usada lo antes posible.
Efectos Colaterales: Reacciones adversas cardíacas: La frecuencia de reacciones adversas cardíacas (isquemia miocárdica y disfunción ventricular) fue mayor en el grupo de tratamiento con Ixempra en combinación con capecitabina (1.9%) que en el grupo de capecitabina sola (0.3%). Se observaron arritmias supraventriculares en el brazo del estudio que recibió la combinación (0.5%) y no en el que recibió la capecitabina sola. Se debe ser cauto con los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. En los pacientes que desarrollan isquemia cardíaca o función cardíaca disminuida se debe considerar la suspensión de Ixempra. Posibilidad de deterioro cognitivo causado por los excipientes: Dado que Ixempra contiene alcohol deshidratado USP, se debe considerar la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central y otros efectos del alcohol [ver Descripción].
Contraindicaciones: Ixempra está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (grados 3/4 según CTC) a agentes que contengan Cremophor EL† o sus derivados (por ej. aceite de castor polioxietilado) [ver Advertencias y Precauciones]. Ixempra está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3 o un recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3 [ver Advertencias y Precauciones]. Ixempra combinado con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones].
Advertencias: Neuropatía periférica: La neuropatía periférica se desarrolló con frecuencia (ver Tabla 3). En los pacientes tratados con Ixempra se deben controlar los síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestia o dolor neuropático. La neuropatía se manifestó precozmente durante el tratamiento; ~75% de la nueva aparición o el empeoramiento de neuropatía apareció durante los primeros 3 ciclos. Es posible que los pacientes que experimentan nuevos síntomas o empeoramiento requieran una reducción o retraso en la dosis de Ixempra [ver Dosis y Administración]. En estudios clínicos, la neuropatía periférica se controló con reducciones de la dosis, retrasos de las dosis y suspensión del tratamiento. La neuropatía fue la causa más frecuente de suspensión del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, el 80% y 87%, respectivamente, de los pacientes con neuropatía periférica que recibieron Ixempra mostraron mejoría o no empeoramiento de su neuropatía luego de la reducción de la dosis. En pacientes con neuropatía de grados 3/4 en los Estudios 046 y 081, el 76% y 79%, respectivamente, mostraron mejoría documentada hasta el estado inicial o grado 1, doce semanas después de la aparición. Ver Tabla Un análisis conjunto de 1540 pacientes con cáncer tratados con Ixempra indicó que los pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente pueden tener un mayor riesgo de padecer neuropatía grave. La terapia previa con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no predijo el desarrollo de la neuropatía. Los pacientes con neuropatía moderada a grave (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con Ixempra. Se debe ser cauto en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente. Mielosupresión: La mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, la neutropenia de grado 4 (< 500 células/mm3) ocurrió en el 36% de los pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina y en el 23% de los pacientes tratados con Ixempra en monoterapia. La neutropenia febril y la infección con neutropenia se notificaron en el 5% y el 6% de los pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina, respectivamente, y en el 3% y el 5% de los pacientes tratados con Ixempra como monoterapia, respectivamente. Se produjo muerte relacionada con neutropenia en el 1.9% de 414 pacientes con función hepática normal o alteración hepática leve tratados con Ixempra en combinación con capecitabina. La tasa de muertes relacionadas con neutropenia fue mayor (29%, 5 de cada 17) en pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN. [Véase Recuadro de Advertencia, Contraindicaciones, y Precauciones]. La muerte relacionada con neutropenia ocurrió en el 0.4% de 240 pacientes tratados con Ixempra como monoterapia. No se comunicaron muertes relacionadas con neutropenia en 24 pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN tratados con Ixempra como monoterapia. Ixempra no debe ser administrado en pacientes con recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3. Para controlar la mielosupresión se recomienda realizar recuentos de células sanguíneas periféricas frecuentes para todos los pacientes que reciben Ixempra. Se debe reducir la dosis en los pacientes que experimenten neutropenia grave o trombocitopenia [ver Posología]. Alteración hepática: Los pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN inicial experimentaron mayor toxicidad que los pacientes con AST o ALT 2.5 x LSN o bilirrubina 1.5 x LSN inicial cuando fueron tratados con Ixempra a 40 mg/m2 en combinación con capecitabina o como monoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia total de reacciones adversas de grados 3/4, neutropenia febril, reacciones adversas graves y muertes relacionadas con la toxicidad fue mayor [ver Advertencias y Precauciones]. Con monoterapia, la neutropenia de grado 4, neutropenia febril y reacciones adversas graves fueron más frecuentes. La seguridad y farmacocinética de Ixempra como monoterapia fueron evaluadas en un estudio de escalada de dosis en 56 pacientes con diferentes grados de alteración hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST o bilirrubina elevadas [ver Uso en poblaciones específicas]. Ixempra en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN debido al mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia [véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones]. Los pacientes tratados con Ixempra como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de alteración hepática [ver Posología]. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT > 10 x LSN o bilirrubina > 3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT > 5 x LSN son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes [véase Posología]. Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a agentes que contienen Cremophor EL† o sus derivados (por ej. aceite de castor polioxietilado) no deben ser tratados con Ixempra. Todos los pacientes deben ser medicados previamente con un antagonista H1 y H2 aproximadamente 1 hora antes de la infusión de Ixempra y deben ser observados para detectar reacciones de hipersensibilidad (por ej. sofocos, erupción, disnea y broncoespasmo). En caso de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves se debe detener la administración de la infusión de Ixempra y comenzar un tratamiento de asistencia agresivo (por ej. adrenalina, corticoesteroides). De los 1323 pacientes tratados con Ixempra en estudios clínicos, 9 pacientes (1%) experimentaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluida anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser tratados nuevamente. Los pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de Ixempra deben ser medicados previamente en los ciclos subsiguientes con un corticoesteroide además de los antagonistas H1 y H2, y se debe considerar la extensión del tiempo de infusión [véase Posología y Contraindicaciones]. Embarazo: Categoría D de embarazo: Ixempra puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados y correctamente controlados con Ixempra en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas mientras reciben Ixempra. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le debe informar del riesgo potencial para el feto. Se estudiaron los efectos en el desarrollo embrio-fetal de ixabepilona en ratas y conejos preñados con dosis IV de 0.02; 0.08 y 0.3 mg/kg/día y 0.01; 0.03; 0.11 y 0.3 mg/kg/día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, se observó un aumento de las resorciones y pérdidas post implantación y una disminución en la cantidad de fetos vivos y del peso fetal en la dosis materna tóxica de 0.3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la exposición clínica en humanos según el ABC). Las anormalidades incluyeron una osificación disminuida de las vértebras caudales, el esternón y los metacarpos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) en dosis de 0.3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la dosis clínica en humanos según el área de superficie corporal). No hubo fetos disponibles en esta dosis para evaluación.
Precauciones: Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con ixabepilona. La ixabepilona no causó mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénica en un ensayo in vitro citogenético en el que se usaron linfocitos primarios humanos. La ixabepilona fue clastogénica (inducción de micronúcleos) en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas en dosis > 0.625 mg/kg/día. No se produjeron efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho o hembra en dosis de hasta 0.2 mg/kg/día administradas a machos y hembras (aproximadamente un quinceavo de la exposición clínica humana esperada según el ABC). El efecto de ixabepilona en la fertilidad humana es desconocido. Sin embargo, cuando a las ratas se les administró una infusión IV de ixabepilona durante el apareamiento y los primeros 7 días de gestación, se observó un aumento significativo en resorciones y pérdidas previas y posteriores a la implantación y una disminución en la cantidad de cuerpos lúteos en dosis de 0.2 mg/kg/día. En estudios realizados con ratas de 6 meses y perros de 9 meses, se observó atrofia o degeneración testicular cuando se administró ixabepilona cada 21 días en dosis intravenosas de 6.7 mg/kg (40 mg/m2) en ratas (aproximadamente 2.1 veces la exposición clínica esperada según el ABC) y 0.5 y 0.75 mg/kg (10 y 15 mg/m2) en perros (aproximadamente 0.2 y 0.4 veces la exposición clínica esperada según el ABC). Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Categoría D de embarazo [Véase Advertencias y Precauciones]. Madres en período de lactancia: No se conoce si la ixabepilona se excreta en la leche materna humana. Luego de la administración intravenosa de ixabepilona radiomarcada a ratas en los días 7 a 9 posparto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron comparables a las del plasma y disminuyeron paralelamente con las concentraciones plasmáticas. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en lactantes causadas por la ixabepilona, se debe tomar una decisión en cuanto a la interrupción de la lactancia o de la administración de Ixempra teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ixempra en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Ixempra no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y más para determinar si responden de un modo diferente al de los sujetos más jóvenes. Cuarenta y cinco de 431 pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina tenían 65 años de edad y 3 pacientes tenían 75. En general, la incidencia de reacciones adversas de grados 3/4 fue mayor en pacientes de 65 años de edad en comparación con los pacientes < 65 años de edad (82% frente al 68%) que incluye estomatitis de grados 3/4 (9% frente al 1%), diarrea (9% frente al 6%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27% frente al 20%), neuropatía periférica (24% frente al 22%), neutropenia febril (9% frente al 3%), fatiga (16% frente al 12%) y astenia (11% frente al 6%). Las muertes relacionadas con toxicidad ocurrieron en 2 (4,7%) de 43 pacientes de 65 años con función hepática normal inicial o alteración leve. Treinta y dos de 240 pacientes con cáncer de mama tratados con Ixempra como monoterapia tenían 65 años de edad y 6 pacientes tenían 75. No se observaron diferencias generales en la seguridad en estos pacientes en comparación con los pacientes < 65 años de edad. Alteración hepática: Ixempra fue evaluado en 56 pacientes con alteración hepática leve a grave definida por los niveles de bilirrubina y AST. En comparación con pacientes con función hepática normal (n=17), el área bajo la curva (ABC0-infinito) de ixabepilona aumentó en: 22% en pacientes con a) bilirrubina > 1 - 1.5 x LSN o b) AST > LSN, pero bilirrubina < 1.5 x LSN; 30% en pacientes con bilirrubina > 1.5 - 3 x LSN y cualquier nivel de AST; y 81% en pacientes con bilirrubina > 3 x LSN y cualquier nivel de AST. Diecisiete pacientes con alteración hepática grave (bilirrubina >3 x LSN) toleraron dosis de 10 y 20 mg/m2 como monoterapia. Ixempra en combinación con capecitabina no se debe administrar a pacientes con AST o ALT >2.5 x LSN o bilirrubina >1 x LSN [véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones]. Se recomienda la reducción de la dosis cuando se administra Ixempra como monoterapia a pacientes con alteración hepática [ver Posología]. Dado que la dosis se debe ajustar según la función hepática, se recomienda una evaluación de la función hepática antes del inicio de la administración de Ixempra y, en adelante, periódicamente. Alteración renal: La ixabepilona se excreta mínimamente por el riñón. No se realizaron estudios farmacocinéticos controlados con Ixempra en pacientes con alteración renal. Ixempra en combinación con capecitabina no se ha evaluado en pacientes con depuración de creatinina calculada < 50 mL/min. Ixempra como monoterapia no ha sido evaluado en pacientes con creatinina > 1.5 veces LSN. En un análisis farmacocinético poblacional de Ixempra como monoterapia, no se produjo ningún efecto significativo de alteración renal leve y moderada (CrCL > 30 ml/min) en la farmacocinética de la ixabepilona.
Interacciones Medicamentosas: Interacciones farmacológicas: Efecto de otros fármacos sobre ixabepilona: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ixabepilona. Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de ixabepilona con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó el ABC de ixabepilona en un 79% comparado con el tratamiento con ixabepilona sola. Si no se puede administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar un ajuste de dosis. No se ha estudiado el efecto de inhibidores leves o moderados (por ej., eritromicina, fluconazol o verapamil) sobre la exposición a ixabepilona. Por lo tanto, se debe ser cauto cuando se administran inhibidores de CYP3A4 leves o moderados durante el tratamiento con Ixempra y se deben considerar agentes terapéuticos alternativos que no inhiban el CYP3A4. Los pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 durante el tratamiento con Ixempra deben ser controlados de cerca para detectar toxicidad aguda (por ej., control frecuente del recuento sanguíneo periférico entre los ciclos de administración de Ixempra). [Ver Posología]. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: Inductores de CYP3A4: Ixempra es un sustrato del CYP3A4. La coadministración de Ixempra con rifampina, un inductor potente del CYP3A4, disminuyó el ABC de ixabepilona en un 43% en relación con el tratamiento con Ixempra sola. Otros inductores potentes del CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital) pueden también disminuir las concentraciones de ixabepilona ocasionando niveles subterapéuticos. Por lo tanto, los agentes terapéuticos con bajo potencial inductor enzimático se deben tener en cuenta para la coadministración con Ixempra. La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona de forma impredecible y, por lo tanto, se debe evitar su uso. En caso de que los pacientes deban recibir conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, puede considerarse un ajuste gradual de la dosis [véase Posología]. Efecto de ixabepilona sobre otros fármacos: La ixabepilona no inhibe las enzimas CYP a concentraciones clínicas relevantes y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de otros fármacos. Capecitabina: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona (40 mg/m2) en combinación con capecitabina (1000 mg/m2), la Cmáx de ixabepilona disminuyó en un 19%, la Cmáx de capecitabina disminuyó en un 27% y el ABC de 5-fluorouracilo aumentó en un 14% comparado con ixabepilona o capecitabina administradas por separado. La interacción no es clínicamente significativa dado que el tratamiento combinado está respaldado por datos de eficacia.
Sobredosificación: La experiencia con sobredosificación de Ixempra se limita a casos aislados. Las reacciones adversas informadas en estos casos incluyeron neuropatía periférica, fatiga, dolor/mialgia musculoesquelético/a y síntomas gastrointestinales (náuseas, anorexia, diarrea, dolor abdominal, estomatitis). La mayor dosis administrada por error fue de 100 mg/m2 (dosis total: 185 mg). No existe antídoto conocido para la sobredosis de Ixempra. En caso de sobredosis, el paciente debe ser controlado cuidadosamente y se debe administrar tratamiento de asistencia. El tratamiento de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de asistencia para tratar las manifestaciones clínicas presentes.
Conservación: Ixempra Kit se debe refrigerar a una temperatura de 2ºC a 8ºC. Se debe mantener en el envase original hasta el momento del uso para protegerlo de la luz. No se debe congelar.
Presentaciones: Ixempra se suministra como un Kit que contiene 1 vial de Ixempra (ixabepilona) para inyección y 1 vial de diluyente para Ixempra. Ixempra Kit contiene 1 vial de Ixempra (ixabepilona) para inyección de 15 mg y 1 vial de diluyente para Ixempra de 8 ml. Ixempra Kit contiene 1 vial de Ixempra (ixabepilona) para inyección de 45 mg y 1 vial de diluyente para Ixempra de 23.5 ml. Para mayor información comunicarse al Departamento de Información Médica: Fono: 123-0-020-5542; e-mail: informacion.medicasa@bms.com