NIMOTOP Comprimidos Recubiertos

BAYER

Nimodipino

Aparato Circulatorio : Vasodilatadores Centrales y Periféricos

Composición: Cada comprimido recubierto contiene: 30 mg de Nimodipino. Excipientes: Celulosa Microcristalina, Fécula de Maíz, Polividona 25, Polividona Insoluble, Estearato de Magnesio, Hidroxipropilmetilcelulosa, Polietilenglicol 4000, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Amarillo.
Descripción: Forma farmacéutica: Comprimidos con recubrimiento.
Acción Terapéutica: Código ATC: C08 CA6.
Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de los déficit neurológicos isquémicos producidos por vasospasmos cerebrales secundarios a hemorragia subaracnoidea.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: El nimodipino es un antagonista de calcio que pertenece al grupo de las 1.4 dihidropiridinas. Los procesos contráctiles de las células de músculo liso precisan de la entrada de iones de calcio en su interior durante las despolarizaciones: en forma de corrientes iónicas transmembranarias lentas. El nimodipino inhibe la transferencia de los iones de calcio a estas células y, en consecuencia, las contracciones del músculo liso vascular. El nimodipino ejerce un efecto mayor sobre las arterias cerebrales de los animales de experimentación que sobre las de otros territorios del organismo, quizá por su intensa lipofilia, que le faculta para atravesar la barrera hematoencefálica: se han detectado concentraciones de nimodipino de hasta 12.5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con este fármaco. El nimodipino posee una actividad antivasoconstrictora y antiisquémica preferentemente cerebrales. El nimodipino previene o aborta la vasoconstricción inducida in vitro por diversas sustancias vasoactivas (por ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina) o por la sangre y los productos de descomposición de la misma. El nimodipino también ejerce propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas. Los estudios sobre pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral han revelado que el nimodipino dilata los vasos cerebrales y fomenta el flujo sanguíneo cerebral. El incremento en la perfusión es mayor, por norma, en las zonas cerebrales previamente dañadas o hipoperfundidas que en las sanas. El nimodipino reduce significativamente la lesión neurológica isquémica de los pacientes con hemorragia subaracnoidea y la tasa de mortalidad. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El principio activo, nimodipino, administrado por vía oral se absorbe casi completamente. El principio activo intacto y sus metabolitos iniciales del "primer paso" se detectan en el plasma ya a los 10-15 minutos de la ingestión del comprimido. Cuando se administran dosis múltiples por vía oral (30 mg 3 veces al día) a personas ancianas, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) son 7.3 - 43.2 ng/ml al cabo de 0.6 - 1.6 h (tmax). La administración de dosis únicas de 30 mg y de 60 mg a personas jóvenes se sigue de concentraciones plasmáticas máximas medias de 16 ± 8 ng/ml y 31 ± 12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva aumentan de manera proporcional a la dosis hasta la dosis máxima examinada (90 mg). Cuando se administra una infusión continua de 0.03 mg/kg.h, se alcanzan concentraciones plasmáticas medias estacionarias de 17.6 - 26.6 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de nimodipino descienden de forma bifásica, tras la inyección de un bolus intravenoso, con semividas de 5 - 10 min y de aproximadamente 60 min, respectivamente. El volumen de distribución (Vss, modelo bicompartimental) para la administración I.V. se estima en 0.9 - 1.6 l/kg de peso corporal. El aclaramiento (sistémico) total asciende a 0.6 - 1.9 l/h.kg. Unión a las proteínas y distribución: El nimodipino se une en un 97 - 99% a las proteínas del plasma. La radiactividad de [14C]-nimodipino atraviesa la barrera placentaria de los animales de experimentación. Es muy probable que la distribución se asemeje en la especie humana pero no se dispone de pruebas experimentales en este sentido. El nimodipino, sus metabolitos, o ambos aparecen en la leche de la rata en concentraciones mucho mayores que en el plasma materno. Las concentraciones del fármaco precursor, medidas en la leche humana, se parecían a las del plasma materno. Cuando se administra nimodipino por vía oral e I.V., las concentraciones del LCR se aproximan al 0.5% de las plasmáticas. Estas cifras se corresponden con la concentración plasmática de la fracción libre. Metabolismo, eliminación y excreción: El nimodipino se elimina por vía metabólica a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, fundamentalmente por deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y escisión oxidativa del éster. La escisión oxidativa del éster, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo y la glucuronidación, como reacción de conjugación, constituyen otras vías metabólicas importantes. Los 3 metabolitos principales que aparecen en el plasma muestran muy poca o ninguna actividad terapéutica. Se ignoran los efectos sobre las enzimas hepáticas (inducción o inhibición). Los metabolitos humanos se excretan en un 50% por los riñones y en un 30% por la bilis. La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1.1 y 1.7 h. La semivida terminal de 5-10 h carece de importancia para fijar el intervalo posológico. Ver Tabla Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta es del 5 - 15% debido al amplio metabolismo de primer paso (aprox. 85 - 95%). Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para la especie humana, a juzgar por los estudios convencionales sobre la toxicidad de las dosis únicas y múltiples y las pruebas de genotoxicidad, carcinogenia y fertilidad masculina y femenina. Las dosis de 30 mg/kg/día y superiores inhibieron el crecimiento de los fetos de ratas preñadas y redujeron los pesos fetales. Las dosis de 100 mg/kg/día ocasionaron letalidad embrionaria. No se observó ningún signo de teratogenia. Los conejos tratados con dosis de hasta 10 mg/kg/día no mostraron embriotoxicidad ni teratogenia. En un estudio de toxicidad peri o postnatal de las ratas se observaron muertes y retraso del desarrollo físico con dosis de 10 mg/kg/día o superiores. Estos datos no se confirmaron en los estudios posteriores. Propiedades toxicológicas: Tabla 02: Toxicidad aguda. Ver Tabla La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración oral e intravenosa indica que, cuando se administran dosis altas de una suspensión por vía oral, el principio activo se absorbe de manera incompleta o tardía. Los síntomas de intoxicación, tras la administración oral, sólo se observaron entre los ratones y ratas y consistieron en cianosis discreta, motilidad muy reducida y respiración jadeante. Estos signos de intoxicación ocurrieron tras la administración intravenosa en todas las especies examinadas; además, se apreciaron convulsiones tonicoclónicas. Estudios de tolerabilidad subcrónica: La administración oral de 10 mg/kg c.c. a perros redujo el peso corporal, el hematocrito, la hemoglobina y el número de eritrocitos y aumentó la frecuencia cardíaca; el fármaco también modificó la presión arterial. Estudio de tolerabilidad crónica: Se administró nimodipino, mezclado con el alimento, en dosis diarias de hasta 90 mg/kg/día, a ratas a lo largo de 2 años. Los machos y las hembras toleraron las dosis de hasta 15 mg/kg/día sin ninguna lesión. La sustancia no desplegó efectos cancerígenos. Las dosis citadas de nimodipino se administraron a los ratones mezcladas con el alimento, durante 21 meses. En este estudio tampoco se apreció ningún indicio de actividad cancerígena. En un estudio anual sobre perros se investigó la tolerabilidad sistémica de dosis de hasta 6.25 mg de nimodipino/kg/día. Las dosis de hasta 2.5 mg/kg resultaron inocuas, mientras que la de 6.25 mg/kg indujo cambios electrocardiográficos motivados por alteraciones del flujo sanguíneo miocárdico. Sin embargo, no se observaron alteraciones histopatológicas del corazón con esta dosis. Estudios sobre la toxicidad para la función reproductora: Estudio de fertilidad en ratas: La fertilidad de las ratas macho y hembra y la progenie no se alteraron después de administrar dosis de hasta 30 mg/kg/día. Estudios de embriotoxicidad: La administración de 10 mg/kg/día a ratas preñadas durante la embriogénesis no comportó efectos nocivos. Las dosis de 30 mg/kg/día o superiores inhibieron el crecimiento y redujeron el peso fetal y la de 100 mg/kg/día aumentó el número de embriones fallecidos dentro del útero. No se observaron efectos teratógenos. En los estudios de embriotoxicidad con conejos, las dosis de hasta 10 mg/kg/día por vía oral no produjeron teratogenia ni embriotoxicidad. Desarrollo perinatal y posnatal de las ratas: Para investigar el desarrollo perinatal y posnatal se llevaron a cabo estudios, donde se administraron dosis de hasta 30 mg/kg/día a las ratas. En un estudio, las dosis de 10 mg/kg/día o superiores aumentaron la mortalidad perinatal y posnatal y retrasaron el desarrollo físico. Estos datos no se confirmaron en los estudios posteriores. Estudios especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenia: El estudio de tratamiento indefinido, donde se administraron dosis de hasta 1800 ppm (aprox. 90 mg/kg/día), junto con el alimento, a ratas a lo largo de 2 años no mostró ningún poder cancerígeno del preparado. De manera análoga, en un estudio prolongado, en el que los ratones recibieron 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no se observaron indicios de carcinogenia del nimodipino. Estudios de mutagenia: El nimodipino ha sido objeto de amplias investigaciones de genotoxicidad. Todas las pruebas de inducción de mutagenia y mutaciones cromosómicas han arrojado un resultado negativo.
Posología: Salvo prescripción contraria, se recomienda la posología siguiente: El procedimiento recomendado consiste en administrar Nimotop, solución para infusión, durante 5 a 14 días y luego 2 comprimidos de Nimotop, 6 veces al día (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Si el paciente sufre una reacción adversa, se reducirá la dosis o se suspenderá el tratamiento. Las alteraciones graves de la función hepática, en concreto la cirrosis, pueden incrementar la biodisponibilidad del nimodipino debido a una disminución del efecto de primer paso y del aclaramiento metabólico. Estos pacientes pueden manifestar efectos farmacológicos y secundarios (por ej.: disminución de la presión arterial) más acusados. En estos casos, se reducirá la dosis o, si fuera necesario se suspenderá el tratamiento. Cuando se coadministren inhibidores de CYP 3A4 o inductores de esta isoenzima, convendrá, en algunos casos, adaptar la posología (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Administración: Se recomienda administrar los comprimidos de Nimotop durante unos 7 días después de completar el tratamiento de 5 a 14 días con Nimotop en infusión. En general, los comprimidos se degluten enteros con un poco de líquido, al margen de las comidas. Hay que evitar el jugo de pomelo (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El intervalo entre las dosis sucesivas no debe ser menor de 4 horas. Duración del uso: Uso profiláctico: Una vez concluido el tratamiento con la infusión se aconseja continuar con nimodipino por vía oral, a razón de 60 mg cada 4 horas durante 7 días más (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Uso terapéutico:Después de la administración intravenosa se recomienda seguir con nimodipino por vía oral en dosis de 60 mg cada 4 horas durante 7 días (6 x 60 mg de nimodipino diarios).
Modo de Empleo: Instrucciones de uso y manipulación: No partir, no masticar.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) basadas en los ensayos clínicos con nimodipino en la indicación de la hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático y clasificada según las categorías de frecuencia de CIOMS III (estudios controlados con placebo; nimodipino N=703; placebo N=692; estudios no controlados: nimodipino N=2496; estado: 31 de agosto de 2005) se enumeran a continuación: Las frecuencias de las RAM reportadas con nimodipino se resumen en la siguiente tabla. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy Frecuentes ( ³ 1/10); Frecuentes ( ³ 1/100 a < 1/10); Poco Frecuentes ( ³ 1/1000 a < 1/100); Raras ( ³ 1/10000 a < 1/1000) y Muy Raras (< 1/10000). Tabla 01: Tabla de RAM. Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Poco frecuentes: Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Reacción alérgica; Exantema. Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: Cefalea. Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: Taquicardia. Raros: Bradicardia. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipotensión; Vasodilatación. Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: Náusea. Raras: Íleo. Trastornos hepatobiliares: Raras: Aumento transitorio de las enzimas hepáticas.
Contraindicaciones: El nimodipino en comprimidos no debe utilizarse: En casos de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. En hipotensión severa. En bradicardia extrema o falla cardíaca, debido al leve efecto inotrópico. En shock cardiogénico. El uso del nimodipino, en combinación con la rifampicina, está contraindicado, ya que la eficacia del nimodipino en comprimidos podría verse disminuida en grado significativo (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). El uso concomitante de Nimotop por vía oral y de los antiepilépticos fenobarbital, fenitoína o carbamazepina está contraindicado ya que la eficacia del nimodipino en comprimidos podría verse reducida significativamente (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo: No se ha comprobado que el tratamiento con nimodipino comporte aumentos de la presión intracraneal pero se aconseja una vigilancia estrecha de estos casos, así como cuando aumente el contenido hídrico del tejido cerebral (edema cerebral generalizado). Se aconseja prudencia frente a los pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica menor de 100 mm Hg). En casos de insuficiencia hepática, renal grave (tasa de filtración glomerular menor a 20 ml/min y/o deterioro grave de la función cardiovascular), se evaluará cuidadosamente la necesidad de administrar nifedipino y se hará un seguimiento a intervalos regulares. En pacientes con angina inestable o dentro de las primeras 4 semanas después de un infarto miocárdico agudo, el médico debe consderar el riesgo potencial (por ej.: reducción de la perfusión arterial coronaria e isquemia miocárdica) frente al beneficio (por ej.: mejora de la perfusión cerebral). El nimodipino se metaboliza por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Por eso, los fármacos que inhiben o inducen este sistema enzimático pueden alterar el primer paso o el aclaramiento del nimodipino (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los fármacos que son inhibidores conocidos de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y que, en consecuencia pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del nimodipino comprenden por ejemplo: antibióticos macrólidos (por ej.: eritromicina); inhibidores de la proteasa de VIH (por ej.: ritonavir); antimicóticos azólicos (por ej.: ketoconazol); antidepresivos nefazodona y fluoxetina; quinuprístina / dalfopristina; cimetidina; ácido valproico. Si se coadministran estos fármacos, hay que vigilar la presión arterial y, si es necesario, reducir la dosis de nimodipino.
Precauciones: Embarazo y lactancia: Embarazo: No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se administra nimodipino durante el embarazo, se evaluarán con cuidado los efectos beneficiosos y los riesgos potenciales, en función de la gravedad del cuadro clínico. Lactancia: Se ha comprobado que el nimodipino y sus metabolitos se excretan en la leche humana en concentraciones muy parecidas a las del plasma materno. Se aconseja a las madres lactantes, tratadas con este medicamento, que no amamanten a sus hijos. Fecundación in vitro: Los antagonistas del calcio se han asociado, en casos aislados de fecundación in vitro, a alteraciones bioquímicas reversibles de la cabeza de los esperamtozoides, lo que puede ocasionar disfunción espermática. Efecto sobre la capacidad de conducción y uso de maquinaria: En principio, la capacidad de conducción de vehículos y su maquinaria se puede alterar por la posible aparición de mareos.
Interacciones Medicamentosas: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fármacos que modifican el nimodipino: El nimodipino se metaboliza a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, ubicada tanto en la mucosa intestinal como en el hígado. Los fármacos que inhiben o inducen este sistema enzimático pueden, en consecuencia, modificar el primer paso o el aclaramiento del nimodipino. El grado de interacción y la duración de la misma se tomarán en cuenta cada vez que se administre nimodipino junto con los fármacos siguientes: Rifampicina: Tras la experiencia con otros antagonistas del calcio, es previsible que la rifampicina acelere el metabolismo del nimodipino debido a la inducción enzimática. Así pues, la eficacia del nimodipino puede verse significativamente reducida si se administra conjuntamente con la rifampicina. En suma, está contraindicado el uso de nimodipino junto con rifampicina (véase Contraindicaciones). Antiepilépticos, como fenobarbital, fenitoína o carbamazepina, inductores de la isoenzima 3A4 del citocromo P450: La administración crónica previa de los antiepilépticos, fenobarbital, fenitoína o carbamazepina reduce notablemente la biodisponibilidad del nimodipino administrado por vía oral. Así pues, está contraindicado el uso simultáneo del nimodipino por vía oral y estos antiepilépticos (véase Contraindicaciones). Si se coadministran los inhibidores siguientes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, se vigilará la presión arterial y, si fuera necesario, se adaptará a la dosis de nimodipino (véase Posología). Antibióticos macrólidos (por ej.: eritromicina): No se ha ejecutado ningún estudio de interacción entre el nimodipino y los macrólidos. Algunos antibióticos macrólidos inhiben, como se sabe, la isoforma 3A4 de citocromo P450, por lo que no cabe descartar, en este momento, la posibilidad de interacción medicamentosa. Así pues, los macrólidos no deben asociarse al nimodipino (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). La azitromicina, aunque emparentada estructuralmente con el grupo de antibióticos macrólidos, no inhibe la CYP3A4. Inhibidores de la proteasa de VIH (por ej.: ritonavir): No se ha realizado ningún estudio formal para investigar la posible interacción entre el nimodipino y los inhibidores de la proteasa de VIH. Este grupo terapéutico inhibe potentemente la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Por eso, no cabe descartar la posibilidad de un aumento llamativo y clínicamente relevante de las concentraciones plasmáticas de nimodipino si se coadministra éste con estos inhibidores de la proteasa (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Antimicóticos azólicos (por ej.: ketoconazol): No se ha ejecutado ningún estudio de interacción formal para investigar la posibilidad de interacción entre el nimodipino y el ketoconazol. Los antimicóticos azólicos inhiben, como se sabe, la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y se han notificado diversas interacciones con otros antagonistas del calcio tipo dihidropiridínico. Así pues, si se administran junto con el nimodipino por vía oral, no se puede descartar un incremento sustancial en la biodisponibilidad sistémica del nimodipino como consecuencia de un metabolismo reducido de primer paso (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Nefazodona: No se han efectuado estudios formales para investigar la posible interacción entre el nimodipino y la nefazodona. Este antidepresivo es un potente inhibidor de la CYP 3A4. Así pues, no cabe descartar un posible aumento de las concentraciones plasmáticas del nimodipino si se coadministra con la nefazodona (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Fluoxetina: La administración concomitante de nimodipino, en condiciones estacionarias, más el antidepresivo de fluoxetina elevó las concentraciones plasmáticas del primero en un 50%. La exposición a la fluoxetina se redujo notablemente, mientras que no se modificó el metabolismo activo norfluoxetina. Quinupristina / dalfopristina: La experiencia con el antagonista del calcio nifedipino enseña que la coadministración de quinupristina/dalfopristina puede incrementar las concentraciones plasmáticas del nimodipino (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Cimetidina: La administración simultánea del antagonista H2 cimetidina puede elevar la concentración plasmática de nimodipino (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Acido valproico: La administración simultánea del antiepiléptico ácido valproico puede incrementar las concentraciones plasmáticas del nimodipino (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Otra interacción medicamentosa: Nortriptilina: La administración concomitante en situación de equilibrio de nimodipino más nortriptilina disminuyó ligeramente la exposición al nimodipino sin influir en las concentraciones plasmáticas de la nortriptilina. Efectos del nimodipino sobre otros fármacos: Fármacos antihipertensivos: El nimodipino puede aumentar el efecto reductor de la presión arterial de fármacos antihipertensivos administrados simultáneamente, por ejemplo: Diuréticos; ß-bloqueadores; IECA; antagonistas de los receptores de angiotensina de tipo 1; otros antagonistas del calcio; a -bloqueadores; inhibidores de PDE5; a -metildopa. No obstante, cuando resulte imprescindible la aplicación de una asociación terapéutica de esta naturaleza, se vigilará estrechamente al paciente. Zidovudina: En un estudio con monos, la administración simultánea del fármaco antirretrovírico zidovudina por vía intravenosa (I.V.) y de nimodipino en un bolus I.V., motivó un aumento significativo del área bajo la curva de concentración de la zidovudina, mientras que el volumen de distribución y el aclaramiento disminuyeron significativamente. Interacciones farmacoalimentarias: Jugo de pomelo: El jugo de pomelo inhibe la CYP 3A4. La administración de antagonistas de calcio de tipo dihidropiridínico más jugo de pomelo eleva las concentraciones plasmáticas y prolonga la acción del nimodipino debido a que reduce el metabolismo de primer paso o el aclaramiento. En consecuencia, puede acentuarse el efecto antihipertensivo. Cuando se ingiere jugo de pomelo, el efecto se extiende a veces hasta 4 días después, por lo menos. Por lo tanto, se evitará la ingestión de pomelo o jugo de pomelo cuando se tome nimodipino (véase Posología). Ausencia demostrada de interacciones: Haloperidol: La administración concomitante de nimodipino, en condiciones estacionarias (steady-state), a pacientes que siguen un tratamiento prolongado con haloperidol, no produce ningún tipo de interacción recíproca. La administración concomitante de nimodipino por vía oral y diazepan, digoxina, glibenclamida, indometacina, ranitidina o warfarina tampoco ocasiona interacciones recíprocas.
Sobredosificación: Síntomas de intoxicación: Los síntomas previsibles de la sobredosificación aguda consisten en un descenso llamativo de la presión arterial, taquicardia o bradicardia y molestias gastrointestinales y náuseas. Tratamiento de la intoxicación: Si ocurre una sobredosificación aguda se suspenderá de inmediato el tratamiento con nimodipino. Los síntomas dictarán las medidas urgentes. Se considerará el lavado gástrico, más la administración de carbón activado, como medida de tratamiento urgente. Si disminuye mucho la presión arterial, se pueden administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. No se conoce ningún antídoto específico, por lo que el tratamiento subsecuente de los demás efectos secundarios dependerá de los síntomas más destacados.
Incompatibilidades: Ninguna.
Conservación: Precauciones especiales de conservación: Conservar los comprimidos en su estuche original. Guardar en lugar seco y mantener a temperatura menor de 25°C.
Presentaciones: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos.