JALRA® Comprimidos

MERCK SERONO

Vildagliptin

Aparato Digestivo : Tratamiento de Trastornos Gastrointestinales

Composición: Cada comprimido contiene: 50 mg de Vildagliptina. Excipientes: Lactosa Anhidra, Celulosa Microcristalina, Almidón Glicolato Sódico, Estearato de Magnesio. Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.
Descripción: Vildagliptina: (S)-1-[1-(3-hidroxiadamantan-1-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo. Jalra 50 mg: comprimidos blancos o amarillentos, redondos (de 8 mm de diámetro). De un lado llevan la inscripción 'NVR' y del otro 'FB'.
Acción Terapéutica: Antidiabético oral.
Indicaciones: Jalra está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia. Jalra está indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 como terapia dual por vía oral en combinación con: Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima de una sulfonilurea y para los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. Una tiazolidindiona, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y para los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona. Con insulina, cuando la dieta, el ejercicio y una dosis estable de insulina por permitan conseguir un control adecuado de la glucemia.
Propiedades: Farmacodinamia: La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia. La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina glucosa-dependiente. El tratamiento con vildagliptina 50 ó 100 mg diarios en pacientes con diabetes de tipo 2 mejoró significativamente los marcadores de la función de las células ß. El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no aquejados de diabetes (normoglucémicos), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa. Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa ( a ) a la glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina. El reforzado incremento del cociente insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia. Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciado gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de la incretina. Experiencia clínica: Más de 15.000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en estudios de eficacia clínica, tolerabilidad y seguridad, con doble enmascaramiento, controlados con placebo o principio activo, de más de 2 años de duración. En dichos estudios, la vildagliptina se administró en dosis de 50 mg, 1 a 2 veces al día, o en dosis de 100 mg 1 vez al día a más de 9000 pacientes. Más de 500 varones y de 4000 mujeres recibieron 50 mg de vildagliptina 1 vez al día o 100 mg de vildagliptina al día. Más de 1900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina 1 vez al día o con 100 mg de vildagliptina al día tenían por lo menos 65 años de edad. En estos ensayos, la vildagliptina se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormente con antidiabéticos, o como tratamiento complementario a pacientes que no habían conseguido un control adecuado con otros antidiabéticos. En general, la vildagliptina mejoró el control glucémico, sola o asociada a la metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona, a juzgar por las reducciones clínicamente importantes de HbA1c desde el inicio hasta el final del estudio (véase la tabla 6). En los ensayos clínicos, el grado de reducción de la HbA1c en el grupo de vildagliptina fue mayor en los pacientes con HbA1c alta al inicio. En un ensayo de 52 semanas (LAF2309), la vildagliptina (100 mg/día) redujo la HbA1c inicial en un -1% y la metformina (hasta 2 g/día) lo hizo en un -1.4%; no se alcanzó la no inferioridad estadística. Los pacientes tratados con vildagliptina sufrieron un número significativamente inferior de reacciones adversas gastrointestinales que los que recibieron metformina. En un ensayo de 24 semanas (LAF2327) se comparó la vildagliptina (100 mg/día) con la rosiglitazona (8 mg 1 vez al día). En los pacientes con HbA1c inicial media de 8.7%, la reducción media con la vildagliptina fue de -1.1% y con la rosiglitazona, de -1.3%. Los pacientes que recibieron rosiglitazona experimentaron un aumento medio de peso (+1.6 kg), en cambio los que recibieron vildagliptina no aumentaron de peso (-0.3 kg). La frecuencia de edema periférico en el grupo de la vildagliptina fue inferior al del grupo de la rosiglitazona (2.1% frente a 4.1%, respectivamente). En un ensayo de 24 semanas de duración (LAF2354) se comparó la vildagliptina (50 mg 2 veces al día) con la pioglitazona (30 mg 1 vez al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la metformina. Con respecto a una HbA1c media inicial del 8.4%, se consiguió una reducción del -0.9% al añadir vildagliptina a la metformina y del -1.0% al añadir pioglitazona a la metformina. En los pacientes con una HbA1c inicial >9.0%, la reducción fue mayor (-1.5%) en ambos grupos de tratamiento. Se apreció un aumento de 1.9 kg de peso en los pacientes que recibieron la asociación de pioglitazona y metformina. Se apreció un aumento de 0.3 kg de peso en los pacientes que recibieron la asociación de vildagliptina y metformina. En la prolongación (del estudio) de 28 semanas de duración, se observó una reducción similar de la concentración de HbA1c entre los grupos terapéuticos, pero se acentuó la diferencia entre las variaciones de peso. En un ensayo de más de 2 años de duración (LAF2308) se comparó la vildagliptina (100 mg al día) con la glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con metformina. Al cabo de 1 año, la reducción media de la concentración de HbA1c fue del -0.4% al añadir vildagliptina a la metformina y del -0.5% al añadir glimepirida a la metformina. La variación de peso fue de -0.2 kg con la vildagliptina y de +1.6 kg con la glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de la vildagliptina (1.7%) fue significativamente menor que en el de la glimepirida (16.2%). Al final del estudio (2 años), las concentraciones de HbA1c fueron similares a los valores iniciales en los 2 grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las incidencias de hipoglucemia. En un ensayo de 2 años de duración (LAF2310) se comparó la vildagliptina (50 mg 2 veces al día) con la gliclazida (hasta 320 mg al día). Después de 2 años, la reducción media de la concentración de HbA1c fue del 0.5% con la vildagliptina y del 0.6% con la gliclazida. Con la vildagliptina, los pacientes aumentaron menos de peso (0.75 kg) y tuvieron menos acontecimientos hipoglucémicos (0.7%) que con la gliclazida (1.6 kg y 1.7%, respectivamente). En un ensayo de 52 semanas de duración (LAF237A2338) se comparó la vildagliptina (50 mg 2 veces al día) con la gliclazida (hasta 320 mg al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la metformina. Al cabo de 1 año, la reducción media de la concentración de HbA1c fue del -0.81% al añadir vildagliptina a la metformina (concentración inicial media de HbA1c: 8.4%) y del -0.85% al añadir gliclazida a la metformina (concentración inicial media de HbA1c: 8.5%) y se logró demostrar la no inferioridad estadística. La variación de peso fue de +0.1 kg con la vildagliptina y de +1.4 kg con la gliclazida. Se observaron acontecimientos hipoglucémicos en el mismo número de pacientes de cada grupo de tratamiento, pero el número de pacientes con 2 o más acontecimientos hipoglucémicos fue más elevado en el grupo de la asociación de gliclazida y metformina (0.8%) que en el de la asociación de vildagliptina y metformina (0.2%). En un ensayo de 24 semanas de duración (LMF237A2302) se evaluó la eficacia de la asociación de dosis fijas de vildagliptina y metformina (con un ajuste gradual de la dosis hasta 50 mg/500 mg 2 veces al día o 50 mg/1000 mg 2 veces al día) como tratamiento inicial de los pacientes que nunca habían recibido antidiabéticos. Se consiguió una reducción media de la concentración de HbA1c significativamente mayor con la asociación de vildagliptina y metformina que con cualquiera de las monoterapias. La asociación de 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de metformina 2 veces al día redujo la concentración de HbA1c un -1.82%, mientras que la asociación de 50 mg de vildagliptina y 500 mg de metformina 2 veces al día la redujo un -1.61%, con respecto a un valor inicial del 8.6%. La disminución de la concentración de HbA1c fue más importante en los pacientes que tenían un valor inicial ³ 10.0%. Los pacientes bajaron de peso en todos los grupos, registrándose una reducción media de -1.2 kg con las 2 asociaciones de vildagliptina y metformina. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de tratamiento (0% con las asociaciones de vildagliptina y metformina y 0.7% con cada monoterapia). En un ensayo con doble enmascaramiento, comparativo con placebo, de 24 semanas de duración, la vildagliptina (50 mg 1 vez al día) redujo en un -0.74% la HbA1c inicial media igual a 7.9% en los pacientes con disfunción renal moderada y en un -0.88% la HbA1c inicial media igual a 7.7% en los pacientes con disfunción renal grave. La vildagliptina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo (las reducciones de los pacientes del grupo del placebo con disfunción renal moderada o grave fueron de -0.21% o de -0.32%, respectivamente, con respecto a los valores iniciales medios). Ver Tabla Farmacocinética: Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente; su biodisponibilidad oral absoluta es del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) aumentan de forma prácticamente proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. Absorción: Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente y se detectan concentraciones plasmáticas máximas a las 1.75 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. No se observa ningún cambio en el grado de absorción, y los alimentos no modifican la exposición en general (AUC). Distribución: La vildagliptina se une en bajo porcentaje a las proteínas plasmáticas (9.3%) y se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es 71 l, lo cual es un indicio de distribución extravascular. Metabolismo: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El principal metabolito, LAY151, es farmacológicamente inactivo y el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450. Excreción y eliminación: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La eliminación renal de vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis que se administra por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 l/hora y 13 l/hora, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es de unas 3 horas e independiente de la dosis. Poblaciones específicas: Varones y mujeres: No se observaron diferencias en la farmacocinética de vildagliptina entre varones y mujeres de diversas edades e índices de masa corporal (IMC). El sexo biológico no afecta la inhibición de DPP 4 con vildagliptina. Obesidad: El IMC no ejerce ningún impacto en las magnitudes farmacocinéticas de vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de DPP 4 con vildagliptina. Insuficiencia hepática: Se estudió el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de vildagliptina en individuos que padecían dicha insuficiencia en grado variable (leve, moderada y grave), tomando como base la escala Child-Pugh (puntuación de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves) en comparación con individuos cuya función hepática era normal. Tras la administración de una sola dosis, la exposición a vildagliptina (100 mg) disminuía un 20% y 8% en los individuos que padecían insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente, pero aumentaba un 22% en los afectados de insuficiencia grave. La máxima diferencia (aumento o disminución) de exposición a vildagliptina fue ~30%, que no reviste interés clínico. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios observados en la exposición a vildagliptina. No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2.5 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento. Insuficiencia renal: En los individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx de 8% a 66%; AUC de 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1.6 y 6.7 veces mayor). Las variaciones de exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la semivida de eliminación de la vildagliptina. No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve. En los pacientes con disfunción renal moderada o grave o con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg al día (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso). Ancianos: En los individuos sanos de edad avanzada ( ³ 70 años) la exposición general a vildagliptina (100 mg/día) fue un 32% más elevada (con un aumento del 18% en la concentración plasmática máxima) que en los individuos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años de edad). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. La edad no afectó la inhibición de DDP4 debida a vildagliptina en los grupos de edades estudiados. Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos. Grupo étnico: No se tienen pruebas de que el grupo étnico afecte la farmacocinética de vildagliptina. Datos sobre toxicidad preclínica: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de 2 años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la frecuencia tumoral atribuibles a la vildagliptina. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de 2 años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra se observó una mayor frecuencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor frecuencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la frecuencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratas y ratones que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de agarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos. En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos (Macaca fascicularis), se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -AUC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -AUC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día, las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de 4 semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, tampoco en los seres humanos tratados con vildagliptina.
Posología: La administración del tratamiento contra la diabetes debe adaptarse a las necesidades del individuo. La dosis recomendada de vildagliptina es de 50 ó 100 mg al día, tanto en monoterapia como en biterapia con metformina, o una tiazolidindiona (TZD) o con insulina. La dosis de 100 mg se puede administrar 1 vez al día o en dosis separadas de 50 mg cada una, por la mañana y por la noche. Cuando se utilice en biterapia con una sulfonilurea, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg 1 vez al día administrada por la mañana. En esta población de pacientes, la dosis de 100 mg de vildagliptina no es más eficaz que la de 50 mg de vildagliptina (ambas administradas 1 vez al día). Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia. No se recomiendan dosis superiores a 100 mg. La seguridad y la eficacia de vildagliptina como terapia oral triple en combinación con metformina y una tiazolidindiona o con metformina y una sulfonilurea no han sido establecidas. Vildagliptina puede administrarse con o sin comida. Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2.5 veces mayores que el límite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento. No es necesario ajustar la dosis de vildagliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve. En los pacientes con disfunción renal moderada o grave o con nefropatía terminal, la dosis recomendada de vidagliptina (JALRA) es de 50 mg 1 vez al día (véanse los apartados Advertencias y precauciones especiales de uso y Farmacocinética, Poblaciones específicas). Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias de inocuidad, tolerabilidad o eficacia general entre una población de pacientes de por lo menos 65 años de edad y otra de individuos más jóvenes. Por consiguiente, no es necesario reajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (véase asimismo el apartado Farmacocinética, Poblaciones específicas). Pacientes pediátricos: No se han estudiado los efectos de vildagliptina en los pacientes menores de 18 años; por consiguiente, no se recomienda la utilización de este medicamento en los pacientes pediátricos (véase también el apartado Farmacocinética, Poblaciones específicas).
Efectos Colaterales: Los datos de seguridad provienen de 3784 pacientes que participaron en ensayos clínicos comparativos de al menos 12 semanas de duración y que recibieron vildagliptina en dosis de 50 mg 1 vez al día o 100 mg al día (repartidos o no en 2 tomas). De estos pacientes, 2264 recibieron vildagliptina en monoterapia y 1520, una asociación de vildagliptina y otro fármaco. La dosis de vildagliptina de 100 mg al día se administró a 2682 pacientes (50 mg 2 veces al día a 2027 pacientes y 100 mg 1 vez al día a 655 pacientes) y la dosis de 50 mg 1 vez al día 1102 pacientes. La mayoría de las reacciones adversas observadas y obtenidos de los datos de seguridad pacientes tratados con una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina (1 vez al día) o 100 mg de vildagliptina (50 mg 2 veces al día o 100 mg 1 vez al día), fueron de naturaleza leve y efímera y no exigieron la interrupción del tratamiento. No se halló asociación alguna entre las reacciones adversas y la edad, la raza y el tiempo de exposición o la dosis diaria. Se han comunicado casos esporádicos de angioedema con la vildagliptina; su frecuencia era similar a la de los testigos. Se notificó una mayor proporción de casos cuando se administró vildagliptina con un IECA (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina). La mayoría de los acontecimientos fueron leves y se solucionaron al proseguir el tratamiento con vildagliptina. Se han comunicado casos de disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis). En esos casos, los pacientes eran generalmente asintomáticos, no presentaban secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática volvían a ser normales tras la interrupción del tratamiento. En los ensayos comparativos de monoterapia y tratamiento complementario de hasta 24 semanas de duración se registraron elevaciones de ALT o AST iguales o superiores al triple del límite superior de la normalidad (en 2 determinaciones consecutivas o en la última consulta de tratamiento) con una frecuencia de 0.2%, 0.3% y 0.2% en los grupos que recibieron 50 mg de vildagliptina 1 vez al día, 50 mg de vildagliptina 2 veces al día o el medicamento de comparación, respectivamente. Tales elevaciones de las transaminasas eran por lo general asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se asociaban con colestasis ni con ictericia. A continuación se especifican las reacciones adversas notificadas en los pacientes de los estudios con doble enmascaramiento que recibieron vildagliptina en monoterapia y como tratamiento complementario, ordenadas por clase de sistema u órgano y frecuencia absoluta en cada indicación. Según su frecuencia se clasifican en: muy frecuentes ( ³ 1/10); frecuentes ( ³ 1/100, <1/10); poco frecuentes ( ³ 1/1000, <1/100); raras ( ³ 1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000). En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseados se presentan por orden de gravedad decreciente. Monoterapia: En los pacientes tratados con una dosis de 50 mg de vildagliptina 1 vez (0.2%) o 2 veces al día (0.1%) la frecuencia general de retiradas de los ensayos de monoterapia a causa de reacciones adversas no fue mayor que la registrada en los grupos del placebo (0.6%) o del fármaco de comparación (0.5%). En los estudios monoterápicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia en el 0.5% (2 de 409) de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina, el 0.3% (4 de 1373) de los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina 2 veces al día y el 0.2% (2 de 1082) de los pacientes de los grupos que recibieron ya sea el fármaco de comparación o el placebo, sin acontecimientos graves ni importantes. Vildagliptina no afecta al peso corporal cuando se administra en monoterapia. Tabla 1: Reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) en monoterapia, 1 vez (n=409) o 2 veces al día (n=1373), en estudios con doble enmascaramiento. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Mareos. Poco frecuente: Cefalea. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuente: Estreñimiento. Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración: Poco frecuente: Edema periférico. Los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas señas de toxicidad ni riesgos imprevistos con la vildagliptina en monoterapia. Asociación con metformina: En los ensayos clínicos con la asociación de vildagliptina y metformina, un 0.4% de los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina 1 vez al día con metformina abandonaron el estudio por reacciones adversas, pero no se registraron retiradas de ese tipo en los grupos que recibieron ya sea 50 mg de vildagliptina 2 veces al día y metformina o bien el placebo con metformina. En los ensayos clínicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia en los pacientes que recibieron una dosis de 50 mg de vildagliptina 1 vez al día (0.9%) asociada a metformina o una dosis de 50 mg de vildagliptina 2 veces al día asociada a metformina (0.5%) o bien el placebo con metformina (0.4%). No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina. Vildagliptina no afecta al peso corporal cuando se administra asociado con metformina. Tabla 2: Reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) en biterapia con metformina, 1 vez (n=233) o 2 veces al día (n=183), en estudios con doble enmascaramiento. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Temblor, mareos, cefalea. Los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas nuevas señales de toxicidad ni riesgos improvistos cuando se añadió vidagliptina al tratamiento con metformina. Asociación con una sulfonilurea: En los ensayos clínicos de la asociación de vildagliptina (50 mg) con glimepirida, la frecuencia general de retiradas debido a reacciones adversas fue del 0.6% en el grupo de vildagliptina-glimepirida y del 0% en el grupo de placebo-glimepirida. En dichos ensayos, la frecuencia de hipoglucemia fue del 1.2% en el grupo que recibió vildagliptina (50 mg) con glimepirida 1 vez al día y del 0.6% en el del placebo-glimepirida. No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina. A la dosis recomendada de 50 mg, la vildagliptina (vildagliptina) no afecta al peso corporal cuando se administra asociado con glimepirida. Tabla 3: Reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) 1 vez al día en biterapia con una sulfonilurea en estudios con doble enmascaramiento (n=170). Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Temblor, cefalea, mareos. Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración: Frecuente: Astenia. Asociación con una tiazolidindiona: En los ensayos clínicos con la asociación de vildagliptina con una tiazolidindiona, un 0.7% de los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina 1 vez al día con pioglitazona abandonaron el estudio debido a reacciones adversas, pero no se registraron retiradas de ese tipo en los grupos que recibieron ya sea 50 mg de vildagliptina 2 veces al día y pioglitazona o bien el placebo con pioglitazona. En los ensayos clínicos no hubo manifestaciones de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina (50 mg) 1 vez al día con pioglitazona (45 mg); la hipoglucemia fue infrecuente en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina 2 veces al día con 45 mg de pioglitazona (0.6%), pero frecuente en los del grupo del placebo con 45 mg de pioglitazona (1.9%). No se comunicaron acontecimientos hipoglucémicos graves en los grupos tratados con vildagliptina. En el estudio de tratamiento complementario con pioglitazona, la modificación del peso corporal con respecto al placebo fue de +0.1 kg con 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) 1 vez al día y de +1.3 kg con 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) 2 veces al día, respectivamente. Cuando se añadió vildagliptina a un tratamiento en curso con pioglitazona administrada a la dosis máxima (45 mg al día) la incidencia de edema periférico fue del 8.2% en la pauta de 50 mg al día y de 7.0% en la de 50 mg 2 veces al día, frente al 2.5% con el tratamiento básico de pioglitazona. No obstante, cuando se administró vildagliptina en biterapia con la pioglitazona desde el inicio a pacientes nulitratados (drug naïve), la incidencia de edema fue inferior a la registrada en el grupo de pioglitazona sola (3.5% con 50 mg al día, 6.1% con 50 mg 2 veces al día, frente a 9.3 % con 30 mg de pioglitazona). Tabla 4: Reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina (vildagliptina) en biterapia con una tiazolidindiona, 1 vez (n=146) o 2 veces al día (n=158), en estudios con doble enmascaramiento. Trastornos vasculares:Frecuente: Edema periférico. Pruebas complementarias: Frecuente: Aumento de peso. Asociación con la insulina: Tabla 5: Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina 2 veces al día asociado a la metformina y una SU (n=144). Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Trastornos gastrointestinales: Frecuente: Náusea, flatulencia, enfermedad de reflujo gastroesofágico. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: Disminución de la glucemia. Uso desde la comercialización: Desde la comercialización de este producto se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales: Casos esporádicos de hepatitis, que revertía al retirar el tratamiento (véase también el apartado Advertencias y Precauciones). De frecuencia desconocida*: urticaria, pancreatitis, exfoliación localizada o ampollas. *Como estas reacciones son comunicadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que esta última se considera "desconocida".
Contraindicaciones: Vildagliptina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes (véase Excipientes).
Advertencias: Advertencias y precauciones especiales de uso: General: Vildagliptina no debe utilizarse como sucedáneo de la insulina en los pacientes que necesitan insulina. No se debe utilizar vildagliptina en los pacientes con diabetes de tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Insuficiencia hepática: No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2.5 veces mayores que el límite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento. Vigilancia de las enzimas hepáticas: Se han comunicado casos infrecuentes de disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis). En tales casos, por lo general los pacientes eran asintomáticos, no presentaban secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática volvían a ser normales tras la interrupción del tratamiento. Se deben efectuar pruebas de la función hepática antes de instaurar un tratamiento con vildagliptina. No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes que presentan cifras de ALT o AST más de 2.5 veces mayores que el límite superior de la normalidad antes del tratamiento. Se deben vigilar las cifras de la función hepática durante el tratamiento con vildagliptina cada 3 meses durante el primer año y luego periódicamente. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser objeto de una segunda prueba de la función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de la función hepática hasta que las cifras se normalicen. Se recomienda interrumpir el tratamiento con vildagliptina si la elevación de AST o ALT es persistentemente igual o más de 3 veces superior al límite superior de la normalidad (LSN). Los pacientes con ictericia u otros signos de disfunción hepática deben suspender el tratamiento con vildagliptina y acudir al médico de inmediato. No se ha de reanudar el tratamiento con vildagliptina tras la retirada de vildagliptina y la normalización de las pruebas de la función hepática. Otros: Los comprimidos de vildagliptina contienen lactosa. Los pacientes que padezcan trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa o la deficiencia de lactasa de los lapones o una deficiencia de absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Precauciones: Embarazo y lactancia: Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o del desarrollo embrionario temprano a causa de la vildagliptina. La vildagliptina no fue teratógena en la rata ni tampoco en el conejo. No obstante, no se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas; por lo tanto, la vildagliptina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios de la madre justifiquen los riesgos para el feto. Los estudios en animales no siempre predicen la respuesta en el ser humano. Dado que la información actual indica claramente que las concentraciones sanguíneas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor frecuencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad. Lactancia: No se sabe si la vildagliptina pasa a la leche humana. Vildagliptina no debe administrarse a madres lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes susceptibles de padecer mareos no deben conducir vehículos ni utilizar máquinas.
Interacciones Medicamentosas: La vildagliptina tiene poca capacidad de interacción farmacológica. Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, ni tampoco las inhibe ni las induce, no es probable que interaccione con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas. Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de medicamentos concomitantes metabolizados por la CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y la CYP 3A4/5. Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con los fármacos que suelen coprescribirse a los pacientes con diabetes de tipo 2, o cuyo margen terapéutico es estrecho. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina, cuando estos fármacos se coadministran con vildagliptina.
Sobredosificación: Signos y síntomas: Vildagliptina se administró en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg 1 vez al día a individuos sanos (en cada grupo de tratamiento había entre 7 y 14 individuos) durante 10 días consecutivos. Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron 3 casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior de la normalidad). Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de la aspartato-aminotransferasa (AST), la proteína C-reactiva y la mioglobina. Otros 3 sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en 2 casos. Todos los síntomas y anomalías analíticas se resolvieron tras suspender la administración del medicamento de estudio. Tratamiento: Vildagliptina no es dializable, pero el metabolito principal de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.
Incompatibilidades: No procede.
Conservación: Véase el envase, almacenado a no más de 30°C. Jalra no debe utilizarse después de la fecha de caducidad marcada en el envase («EXP»).
Observaciones: Nota: Vildagliptina debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.
Presentaciones: Envase conteniendo 28 comprimidos.